Intérêt de l'activité physique pour contrer la toxicité induite par une irradiation encéphalique : études longitudinales et multiparamétriques chez le rat

Interest of physical activity to counteract toxicities induced by brain irradiation : longitudinal and multiparametric studies in the rat

• Auteur / Autrice : Gwenn Ropars
• Direction : Omar Touzani
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
• Date : Soutenance le 16/12/2021
• Etablissement(s) : Normandie
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Normande de biologie intégrative, santé, environnement (Mont-Saint-Aignan, Seine-Maritime)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Imagerie et stratégies thérapeutiques pour les cancers et tissus cérébraux (Caen ; 2017-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement de préparation : Université de Caen Normandie (1971-....)
• Jury : Président / Présidente : François Boussin
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Omar Touzani, Alexandra Barbelivien, Elodie Pérès
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Alexandra Barbelivien

Mots clés

Mots clés contrôlés

Fatigue

Troubles de la cognition

Marqueurs biologiques

Modèles animaux

Exercices physiques

Radiothérapie -- Complications (médecine)

Mots clés libres

Lésions cérébrales

Radiation therapy

Cognitive deficits

Radiation-induced brain injury

Animal model

Biomarkers

Physical activity

Résumé

La radiothérapie (RT) est une thérapie majeure des tumeurs cérébrales primitives ou métastatiques avec un gain de survie indéniable. Toutefois, les patients survivants au cancer éprouvent des séquelles après RT, dont de la fatigue et des déficits cognitifs qui deviennent irréversibles et altèrent la qualité de vie des patients. Il est donc nécessaire de mener des recherches qui vise à identifier la chronologie d’apparition des dommages cérébraux, leurs implications dans les troubles cognitifs et proposer de nouvelles thérapies. De même, il est primordial de proposer des outils capables de détecter et de prédire les toxicités neurologiques induites par la RT pour améliorer la prise en charge des patients. Dans ce contexte, l’objectif de la thèse est double : 1/ développer et caractériser un modèle préclinique de radiotoxicité cérébrale chez le rat adulte et identifier de potentiels biomarqueurs d’imagerie et sanguins et 2/ évaluer la pratique d’une activité physique (AP) comme thérapie pour atténuer les lésions cérébrales et les déficits cognitifs radio-induits. Ainsi, nous avons réalisé des évaluations temporelles (jusqu’à 6 mois post-irradiation cérébrale, 30 Gy) de l’état général et comportemental de l’animal (fatigue, locomotion, mémoire) et les modifications de différents paramètres IRM (anatomique, vasculaire et de diffusion) associées à une étude sur les espèces réactives quantifiées dans le cerveau et le plasma. Les rats ont été soumis ou non à une AP forcée réalisée régulièrement et à long terme avec un tapis de course. Nous avons alors montré que l’irradiation cérébrale engendre une fatigue radio-induite associée à des déficits de la locomotion et de la mémoire à court et à long terme. Les paramètres mesurés par IRM de diffusion et IRM vasculaire semblent pertinents pour détecter précocement et tardivement, respectivement, les dommages cérébraux radio-induits, tout comme le stress oxydatif mesurable au niveau plasmatique. Des bienfaits de l’AP sont observés sur les atteintes neuropathologies induites par l’irradiation. A terme, ce modèle animal qui a été démontré pertinent vis-à-vis des symptômes décrits en clinique sera utilisé pour tester de nouvelles thérapies.

Radiotherapy (RT) is a major therapy for primary or metastatic brain tumors with an undeniable gain in survival. However, cancer survivors have sequelae after RT, including fatigue and cognitive deficits that become irreversible and affect patient's quality of life. It is therefore necessary to conduct research aimed at identifying the chronology of the onset of brain damage, its implications in cognitive disorders and proposing new therapies. Likewise, it is essential to provide tools capable of detecting and predicting neurological toxicities induced by RT in order to improve patient care. In this context, the objective of the thesis is double: 1 / to develop and characterize a preclinical model of cerebral radiotoxicity in adult rats and to identify potential imaging and blood biomarkers and 2 / to evaluate the practice of a physical activity (PA) as therapy to alleviate brain damage and radiation-induced cognitive deficits. Thus, we carried out temporal evaluations (up to 6 months post-brain irradiation, 30 Gy) of the general and behavioral state of the animal (fatigue, locomotion, memory) and the modifications of various MRI parameters (anatomical, vascular and diffusion) associated with a study of reactive species quantified in brain and plasma. The rats were or were not subjected to regular and long-term forced PA with a treadmill. We then showed that brain irradiation causes radiation-induced fatigue associated with locomotion and short- and long-term memory deficits. The parameters measured by diffusion MRI and vascular MRI seem relevant to detect early and late, respectively, radiation-induced brain damage, as well as oxidative stress measurable at the plasma level. Benefits of PA are observed on neuropathological damage induced by radiation. Ultimately, this animal model, which has been shown to be relevant to the symptoms described in the clinic, will be used to test new therapies.