Méthodes physiques et études radiobiologiques en radiothérapie anticancéreuse par faisceaux de photons de très haut débit de dose.

par Alexandre Ocadiz

Projet de thèse en BIS - Biotechnologie, instrumentation, signal et imagerie pour la biologie, la médecine et l'environnement

Sous la direction de Jacques Balosso et de Jean-François Adam.

Thèses en préparation à l'Université Grenoble Alpes (ComUE) , dans le cadre de École doctorale ingénierie pour la santé, la cognition, l'environnement (Grenoble) , en partenariat avec Rayonnement Synchrotron et Recherche Médicale (laboratoire) depuis le 01-10-2017 .


  • Résumé

    La radiothérapie (RT) est l'utilisation de rayonnements ionisants pour traiter le cancer et d'autres types de lésions bénignes comme les malformations artério-veineuses. Avec la chirurgie et la chimiothérapie, la RT est l'une des méthodes les plus efficaces pour le traitement du cancer. Au moins 70% de tous les patients atteints de cancer recevront un traitement en RT au cours de leur maladie [1]. Le principal défi de la radiothérapie est de déposer une dose de rayonnement thérapeutique dans la tumeur sans dépasser les tolérances des tissus sains environnant. De nouvelles techniques sont en cours de développement afin d'améliorer l'indice thérapeutique de la radiothérapie, c'est-à-dire l'équilibre entre la probabilité de contrôle tumoral (TCP) et le risque de complications des tissus sains (NTCP). Le rayonnement synchrotron peut produire des faisceaux de rayons X cohérents, quasi parallèles et de très haut flux (105 fois plus élevé qu'une source de rayons X conventionnelle), dans la gamme d'énergie 50-200 keV. Les particularités de cette source de rayons X de faible-moyenne énergie offrent des perspectives intéressantes en radiothérapie externe. Des applications thérapeutiques du rayonnement synchrotron ont donc été développées au cours des 15 dernières années; et la faible pénétration du faisceau est compensée par l'utilisation de - Radiosensibilisants : éléments de numéro atomique élevé pour une augmentation locale de la dose absorbée. Un effet différentiel accru est obtenu lors de l'irradiation de tumeurs précédemment chargées avec des éléments à numéro atomique élevé (agent de contraste, drogues de chimiothérapie ou nanoparticules [2]). Ce phénomène est une conséquence d'une augmentation locale de de la section efficace de l'effet photoélectrique sur les atomes lourds irradiés avec des rayons X à faible énergie et l'émission de particules secondaires à faible libre parcours moyen (photoélectrons, électrons Auger et rayons X de fluorescence). - Un débit de dose élevée pour profiter de l'effet « flash » Une équipe de l'institut Curie, Orsay, France, a récemment démontré le potentiel d'une irradiations en une fraction délivrée avec un très fort débit de dose (≥ 40 Gy/s, FLASH, faisceaux d'électrons de 6 MeV). Il a été démontré que les irradiations FLASH présentent une probabilité de contrôle de tumeur similaire à celle des irradiations classiques (0,05 Gy/s), à la même dose, tandis que l'apparition et la gravité des complications précoces et tardives affectant le tissu normal sont significativement réduites [3]. Les lignes de de lumière des installations de rayonnement synchrotron peuvent atteindre des débits de dose de 100 à 10000 Gy/s à 2 cm de profondeur dans l'eau pour un champ carré de 2x2 cm2. - Champs sub-millimétriques pour un fractionnement spatial de la dose: L'utilisation de la taille des champs submillimétriques permet d'explorer les limites d'un concept appelé effets dose-volume: plus la taille du champ est importante, plus les tolérances des tissus sains sont élevées [4]. Par conséquent, la combinaison de champs d'irradiations submillimétriques et un fractionnement spatial de la dose peut conduire à un décalage simultané des courbes TCP et NTCP dans des directions opposées, élargissant ainsi la fenêtre thérapeutique pour les tumeurs radiorésistantes. Les applications thérapeutiques cliniques des rayons X synchrotron deviennent ainsi une réalité. Une approche pluridisciplinaire a conduit au premier essai clinique jamais réalisé à l'aide de rayons X synchrotron. 13 patients atteints de métastases cérébrales ont été traités depuis juin 2012 à l'ESRF à l'aide de faisceaux de rayons x monochromatiques quasi parallèles de 80 keV, en présence d'agent de contraste iodé injecté immédiatement avant l'irradiation [5]. Cet essai de phase I/II a permis de démontrer la faisabilité et la sécurité de la technique. Même si la technique est encore à ses balbutiements, ces résultats prometteurs ouvrent la voie au transfert clinique d'autres modalités de radiothérapie synchrotron pour un effet de préservation des tissus sains encore accru. Deux lignes médicales synchrotron ont un projet de radiothérapie actif: la ligne médicale, ID17, à l'établissement européen de rayonnement synchrotron (ESRF) et l'Imaging and Medical Beamline au synchrotron australien (IMBL). Leur spectre énergétique (95-100 keV d'énergie moyenne) et le débit de dose (> 100 Gy / s) sont adéquats pour les programmes cliniques de radiothérapie synchrotron. Ces évolutions ne sont évidemment pas limitées au monde synchrotron. En effet, en raison du temps de faisceau rare et coûteux, le traitement de grandes cohortes de patients ne peut être garanti. Cependant, la radiothérapie fractionnée spatialement est développée sur des équipements compacts et moins onéreux afin d'assurer un accès plus facile et moins coûteux à ces traitements innovants. Des sources Compton inverse sont à l'étude [6]. Des tubes à rayons X à haute puissance avec des anodes rotatives dédiées ont récemment été proposés pour produire l'effet flash. Les collimateurs Minibeam ont été développés sur des irradiateurs pour petits animaux et ont été étudiés pour une instalation sur les linacs. Ce projet de thèse ouvrira ainsi la voie au transfert clinique de ces modalités de radiothérapie.

  • Titre traduit

    Medical physics and radiobiology issues in anticancer radiotherapy treatments using high dose rate x-ray beams.


  • Résumé

    Radiation therapy (RT) is the use of ionizing radiation to treat cancer and some other types of benign lesions like arterio-venous malformations. Along with surgery and chemotherapy, RT is one of the most effective methods for cancer treatment. At least 70 % of all cancer patients will receive RT at some stage during the course of their illness [1]. The main challenge of radiotherapy is to deposit a therapeutic radiation dose in the tumor without exceeding the nearby healthy tissue tolerances. New techniques are under development in order to improve the therapeutic index of radiotherapy i.e. the balance between the probability of tumour control (TCP) and the risk of normal tissue complications (NTCP). Synchrotron radiation can produce high flux (105 higher than a conventional x-ray source), quasi parallel coherent x-ray beams in the 50-200 keV energy range. The particularities of this x-ray source offer significant advantages in external beam radiotherapy using low to medium energy x-rays. Innovative therapeutic applications of synchrotron radiation have thus been developed in the past 15 years, where the short range attenuation of beam is compensated by the use of a. High-Z elements radiosensitizers for local dose enhancement: An increased differential effect is obtained when irradiating tumors previously loaded with high atomic number elements (contrast agent, chemotherapeutic drugs or nanoparticles [2]). This phenomenon is a consequence from locally increased energy deposition due to the rise of the photoelectric effect cross section on heavy atoms irradiated with low-to-medium energy X-rays and associated secondary particles (photoelectrons, Auger electrons and fluorescence x-rays). b. high dose rate x-ray beams to take advantage of the so-called flash effect A team from institute Curie, Orsay, France has recently demonstrated the potential of ultrahigh dose-rate single doses irradiations in radiotherapy (≥ 40 Gy/s, FLASH, 6 MeV electron beams). It has been shown that FLASH irradiations exhibit a similar tumor control probability to that of conventional irradiations (0.05 Gy/s) at the same dose whilst the occurrence and severity of early and late complications affecting normal tissue is significantly reduced [3]. Medical beamlines in synchrotron facilities can achieve dose rates of 100 to 10000 Gy/s at 2 cm depth in water for a 2x2 cm2 square field. c. Submillimetric fields for a spatial fractionation of the dose: The use of submillimetric field sizes allows to explore the limits of a concept called dose-volume effects: the smaller the field size, the higher the tolerances of the healthy tissues [4]. Therefore, the combination of submillimetric field sizes and a spatial fractionation of the dose may lead to a simultaneous shift of the TCP and NTCP curves in opposite directions, widening the therapeutic window for radioresistant tumors. Clinical therapeutic applications of synchrotron x-rays are thus becoming a reality. Interdisciplinary approaches lead to the first clinical trial ever performed using synchrotron x-rays. 13 oligo-brain-metastatic patients have been treated since June 2012 using 80 keV high-flux quasi-parallel monochromatic x-ray beams, in the presence of iodinated compounds injected immediately before irradiation [5], on the European Synchrotron Radiation Facility Medical Beamline, to show the feasibility and safety of the modality. Even if the technique is still in its infancy, these promising results are paving the way for the clinical transfer of other synchrotron radiation therapy modalities for an improved healthy tissue sparing effect. Two synchrotron medical beamlines have an active radiotherapy project: the medical beamline, ID17, at the European Synchrotron Radiation Facility (ESRF) and the Imaging and Medical Beamline at the Australian synchrotron (IMBL). Their energy spectrum (95-100 keV average energy) and dose rate (> 100 Gy/s) are adequate for clinical synchrotron radiotherapy programs. These developments are obviously not limited to the synchrotron world. Indeed, due to the scarce and expensive beamtime at synchrotrons, the treatment of large cohort of patients cannot be guaranteed. However these radiotherapy modalities are being developed on cost effective equipment in order to ensure an easier and cheaper access to these innovative treatments. Compton inverse sources are being investigated [6]. High power x-ray tubes with dedicated rotating anodes have recently been proposed to produce the flash effect. Minibeam collimators have been developed on small animal irradiators and investigated on linacs. This PhD project proposed here will thus pave the way in the worldwide clinical transfer of these modalities The scientific objectives of the proposed PhD project are framed within the medical physics and radiobiology issues in high dose rate synchrotron radiotherapy programs.The PhD candidate will study the: i) Medical physics issues of these complex treatments: experimental and theoretical dosimetry, with a particular focus of real time monitoring possibilities (in vivo dosimetry). ii) Radiobiology issues, including healthy tissues and pathologic tissues: influence of dose rate, use of radiosensitizers, biological dosimetry. Each step being proven successful, the final result would be end to end studies on veterinary animals prior to the transfer of the technique to clinics.