La mémoire procédurale : bases neuronales, physiopathologie et modélisation

par Nagham Badreddine

Projet de thèse en Neurosciences - Neurobiologie

Sous la direction de Sophie Achard et de Elodie Fino.

Thèses en préparation à Grenoble Alpes , dans le cadre de Chimie et Sciences du Vivant , en partenariat avec Grenoble Institut des Neurosciences (laboratoire) et de Equipe - Frédéric Saudou - CSV (equipe de recherche) depuis le 28-09-2017 .


  • Résumé

    Dans le système nerveux central, l'expérience est codée par des ensembles de neurones. Comprendre le processus de conversion de l'expérience en mémoire à long-terme et les modifications ayant lieu dans les réseaux neuronaux est l'un des plus grands défis actuels en Neuroscience. Cette connaissance fondamentale est déterminante afin de mieux comprendre comment les dysfonctionnements globaux apparaissent dans des contextes pathologiques. La mémoire procédurale est un mécanisme adaptatif fondamental construit quotidiennement pour renforcer l'efficacité d'une tâche, comme conduire, jouer du piano ou skier. Les structures neuronales sous-tendant cette mémoire sont les ganglions de la base, et particulièrement le striatum, la structure d'entrée des ganglions de la base. Longtemps reconnu comme crucial dans le contrôle moteur, son rôle a été étendu à des aspects cognitifs et motivationnels du comportement. Le rôle central des ganglions de la base dans la sélection d'une action est particulièrement exemplifié par les déficits sévères observés dans la Maladie de Huntington (MH), une pathologie caractérisée par une perte progressive des connexions cortico-striatales conduisant finalement à une dégénérescence du striatum. La progression des symptômes des patients MH était originellement vue comme une conséquence de neurodégénérescence, mais il est de plus en plus évident que les dysfonctionnements pré-symptomatiques sévères apparaissent plus tôt dans la maladie, notamment les troubles cognitifs et psychiatriques, longtemps avant l'apparition des symptômes moteurs. Bien que l'anatomie des circuits sous-tendant la mémoire procédurale et leur rôle dans l'adaptation des comportements soient bien décrits, très peu est connu sur leurs dynamiques fonctionnelles et leurs interactions pour produire des caractéristiques différentes selon le comportement. Le but global du projet est d'examiner les dynamiques des réseaux striataux pendant le processus de formation de la mémoire procédurale dans des conditions physiologiques mais aussi dans le cadre pathologique de la MH. Pour cela, nous allons combiner des approches expérimentales chez des souris sauvages et des modèles de la MH et des approches computationnelles pour modéliser l'activité des réseaux neuraux impliqués dans des processus. Après un conditionnement comportemental qui conduira à la formation de nouvelles mémoires, nous enregistrerons l'activité des réseaux neuronaux impliqués en combinant imagerie biphotonique et enregistrements électrophysiologiques. En s'inspirant des outils récemment développés dans le champ du traitement des signaux sur graphes, nous développerons des outils d'apprentissage adaptés au contexte du projet, analyser les caractéristiques des graphes et l'organisation spécifique des réseaux inférés et explorer la désorganisation possible dans le contexte de la MH. Pour aller plus loin et disséquer le rôle des microcircuits nous utiliserons des approches d'optogénétique et des simulations numériques des interactions locales pour mieux comprendre et prédire le rôle de chaque acteur neuronal au sein des réseaux.

  • Titre traduit

    Procedural memory: neuronal substrate, physiopathology and modelisation


  • Résumé

    In the central nervous system, experience is encoded by large ensembles of neurons. Understanding the process by which experience is converted to long-term memory and subsequent modification within neuronal networks is one of the greatest challenges in today's neuroscience. This fundamental knowledge is determinant to better understand how global dysfunctions appear in pathological contexts. Procedural memory is a fundamental adaptive mechanism built upon daily experience to provide efficiency for common behavior, such as driving, playing the piano or skiing. The neural substrates underlying this memory are the basal ganglia, and particularly the striatum, the input stage, long known to be critical for normal motor control, but now also recognized as influencing cognitive and motivational aspects of behavior. The central role of basal ganglia in the selection of an action is particularly exemplified by the severe deficits observed in Huntington's Disease (HD), a pathology characterized by a progressive loss of corticostriatal connections ultimately leading to a degeneration of the striatum. Although the progression of symptoms in HD patients was believed to be a consequence of neurodegeneration, it becomes more evident that severe pre-symptomatic dysfunctions appear earlier in the course of the disease, notably cognitive and psychiatric troubles long before motor symptoms. Although the anatomy of the circuits underlying procedural memory and their role in the adaptation of behaviors are well described, virtually nothing is known about their functional dynamics and their interactions to produce distinct features of a behavior. The overall aim of our project is to investigate the dynamics of striatal networks during the process of procedural memory engram, in physiological conditions but also in the pathological frame of HD. For this purpose, we will combine experimental trials on wild-type mice and HD mouse models and computational approaches to record or simulate the activity of the neural networks involved in these processes. Behavioral conditioning will lead to formation of new memories and we will monitor the activity of underlying neuronal circuits with two-photon imaging and multi patch-clamp recordings. Inspired by tools recently developed in the emerging field of graph signal processing, we will develop learning tools adapted to our context, analyze the graph characteristics and specific organization of the inferred networks and explore eventual disorganization in HD context. To dissect the role of local striatal microcircuits we will combine experimental optogenetics and numerical simulations of local interactions to better understand and predict the role of each neuronal actor within the networks.