Analyse de la diversité moléculaire et fonctionnelle des cellules microgliales dans la maladie d'Alzheimer : implications pour le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques.

par Anne-laure Hemonnot

Projet de thèse en Biologie Santé

Sous la direction de Hélène Hirbec.

Thèses en préparation à Montpellier , dans le cadre de Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé , en partenariat avec IGF - Institut de Génomique Fonctionnelle (laboratoire) depuis le 01-10-2017 .


  • Résumé

    Les microglies sont les macrophages résidents du système nerveux central et sont impliquées dans diverses fonctions homéostasiques. En tant que cellules immunitaires, elles conditionnent la réponse immunitaire au sein du parenchyme nerveux lors de pathologies aigues ou chroniques. En réponse à la rupture de l'homéostasie, les microglies transitent d'un état quiescent à un état activé, caractérisé par un remodelage transcriptionnel majeur et l'acquisition d'un phénotype immunocompétent. L'activation microgliale présente des effets à la fois bénéfiques et délétères. Dans la maladie d'Alzheimer, les microglies localisées autour des dépôts amyloïdes présentent un phénotype activé tandis que celles situées dans le reste du parenchyme conservent un phénotype quiescent. Pour caractériser la diversité fonctionnelle de ces différentes sous-populations nous avons utilisé une approche RNA-Seq et identifié leur répertoire de gènes exprimé par chacune d'elles. L'analyse de ces données a permis de mettre en évidence des profils transcriptionnels spécifiques pour les différentes sous-populations, suggérant ainsi qu'elles jouent des rôles distincts dans le développement de la pathologie. En particulier, nous avons pu mettre en évidence une réactivité microgliale précoce suggérant un rôle de ces cellules dans les phases initiales de la maladie. L'objectif du projet est d'analyser le répertoire des gènes exprimés par les sous-populations microgliales aux différents stades de la pathologie et de déterminer si ces dernières jouent un rôle protecteur ou aggravateur quant au développement de la pathologie. Ce projet fait appel à des approches de neurobiologie (modèles animaux de la maladie d'Alzheimer, purification de microglies, cytométrie, etc.), et de génomique (purification d'ARN, RT-qPCR).

  • Titre traduit

    Analysis of microglial molecular and functional diversity in Alzheimer Disease: implications for the design of new therapeutic strategies.


  • Résumé

    Microglial cells are the brain resident macrophages and are involved in different homeostatic brain functions. As immune cells, microglia drive the neuroimmune response in both acute or chronic brain pathologies. Indeed upon rupture of the brain homeostasis, microglia turn from a resting/physiological phenotype into an activated phenotype characterized by a profound transcriptomic remodeling and the acquisition of an immunocompetent phenotype. Importantly, microglial activation can have both beneficial and detrimental effects. In Alzheimer disease, microglia exhibit an activated phenotype when they are associated to amyloids deposits but a quiescent phenotype in the rest of the parenchyma. To characterize the molecular and functional diversity of the different microglial cells populations, we have used an RNA-Seq approach and determined the repertoire of genes expressed by the different microglia subtypes. The analysis of these data has revealed that microglia present distinctive transcriptional profiles depending on their localization and the stage of the pathology, suggesting that the different microglia subtypes have specific roles in the development of the pathology. Interestingly, an early microglial reactivity has been evidenced suggesting a specific role for these cells in the initiation of the disease. The objective of this thesis project is to analyze the repertoire of genes expressed by the different microglia subtypes at the different stage of the pathology, and to determine whether these different subtypes play protective or exacerbating role in the development of the pathology. This project will be based on different experimental approaches, neurobiology (animal model of Alzheimer Disease, FACS sorting), genomics (RNA purification, RT-qPCR).