Méthodologie de synthèse en série- aza aromatique. Application à l'étude de relation structure - toxicité neuronale.

par Ghada Asskar

Projet de thèse en Chimie

Sous la direction de Thierry Martens et de Michaël Rivard.

Thèses en préparation à Paris Est , dans le cadre de SIE - Sciences, Ingénierie et Environnement , en partenariat avec ICMPE - Institut de Chimie et des Matériaux Paris Est (laboratoire) et de Electrochimie et Synthèse Organique (equipe de recherche) depuis le 02-10-2017 .


  • Résumé

    Problématique: le MPP+ est un sel de N-alkylpyridinium connu pour sa toxicité dopaminergique. Cette toxicité survient à la suite d'une cascade d'évènements que ce composé est capable d'induire grâce à ses propriétés inhibitrices du complexe I de la chaine respiratoire mitochondriale. De cette inhibition, découle un stress oxydant qui à son tour, va provoquer la mort par apoptose des cellules exposées. Les similitudes constatées entre cette cascade d'évènements induite par le MPP+ et les marqueurs caractéristiques de la maladie de Parkinson (MP) ont contribué à faire du MPP+, un inducteur chimique de la MP parmi les plus utilisés pour l'étude de cette pathologie. Récemment l'équipe ESO a montré qu'une série de N-arylpyridiniums présentait un mode d'action et une toxicité dopaminergique comparables à ceux du MPP+ avec toutefois des activées variables selon la nature des groupements fonctionnels présents au sein de ces structures. Afin d'engager une étude de relation structure-activité autour du complexe I et par suite, d'identifier les composés susceptibles de présenter une toxicité dopaminergique, elle s'est engagée dans la mise au point de nouvelles voies d'accès vers les sels de N-arylpyridinium diversement fonctionnalisés. Sujet: les voies d'accès vers les sels de N-arylpyridinium sont à ce jour relativement limitées : peu d'alternatives sont en effet disponibles et la compatibilité fonctionnelle des méthodes existantes reste limitée. De fait, la diversité fonctionnelle que requiert toute étude de relation structure-toxicité reste difficilement accessible. Le travail de thèse consistera donc dans un premier temps au développement de nouvelles voies de synthèse vers les sels N-arylpyridinium diversement fonctionnalisés. Des travaux préliminaires ont d'ores et déjà permis d'identifier certaines voies d'accès très prometteuses qu'il s'agira donc d'exemplifier selon une approche méthodologique. Dans un deuxième temps, l'évaluation biologique des composés obtenus permettra d'identifier les éléments nécessaires à l'induction d'une toxicité mitochondriale ciblée sur les neurones dopaminergiques. L'étude structure-activité ainsi entamée sera complétée par des travaux de modélisation impliquant les sites actifs du complexe I.

  • Titre traduit

    Methododology of synthesis in series-aromatic aza. Application to the study of structure- neuronal toxicity relationship


  • Résumé

    Issue: MPP + is an N-alkylpyridinium salt known for its dopaminergic toxicity. This toxicity occurs as a result of a cascade of events which this compound is able to induce thanks to its inhibitory properties of the complex I of the mitochondrial respiratory chain. From this inhibition, an oxidative stress results which in turn will cause death by apoptosis of the exposed cells. The similarities observed between this cascade of events induced by MPP + and the markers characteristic of Parkinson's disease (MP) have contributed to the MPP +, a chemical inducer of MP among the most used for the study of this pathology. Recently, the ESO team showed that a series of N-arylpyridiniums exhibited a mode of action and dopaminergic toxicity comparable to those of MPP + but with actives that vary according to the nature of the functional groups present in these structures. In order to initiate a structure-activity relationship study of the complex I and to identify the compounds likely to present dopaminergic toxicity, it has been involved in the development of new pathways to salts Of variously functionalized N-arylpyridinium. Subject: The access routes to the N-arylpyridinium salts are to date relatively limited: few alternatives are indeed available and the functional compatibility of the existing methods remains limited. Indeed, the functional diversity required for any structure-toxicity study remains difficult to access. The work of thesis will thus consist in a first time to the development of new ways of synthesis towards the N-arylpyridinium salts variously functionalized. Preliminary work has already made it possible to identify some very promising avenues of access which will have to be exemplified according to a methodological approach. In a second step, the biological evaluation of the compounds obtained will make it possible to identify the elements necessary for the induction of mitochondrial toxicity targeted to dopaminergic neurons. The structure-activity study thus begun will be supplemented by modeling work involving the active sites of complex I.