La réponse immunitaire dirigée contre les adénovirus chez un hôte possédant une immunité préexistante

par Océane Paris

Projet de thèse en Biologie Santé

Sous la direction de Eric Kremer et de Franck Mennechet.

Thèses en préparation à Montpellier , dans le cadre de Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé , en partenariat avec IGMM - Institut de Génétique Moléculaire de Montpellier (laboratoire) et de Adénovirus : récepteurs, trafic intracellulaire et vectorologie (equipe de recherche) depuis le 01-10-2017 .


  • Résumé

    Les adénovirus (HAdVs), un grand virus non-enveloppée virus, infectent toutes les populations. Nous développons des réponses immunitaires robustes et durables après expositions répétées. Bien que les anticorps neutralisant (NAbs) atténuent l'efficacité des vecteurs HAdVs, l'impact des NAbs chez l'hôte naturellement infecté est mal compris car ce sont les cellules T mémoire qui nous protègent. Néanmoins, des complications graves dues à des infections par HAdV se produisent régulièrement chez les enfants soumis à des transplantations de cellules souches hématopoïétiques. On ignore comment les HAdVs, les NAbs, les protéines antimicrobiens (AMP), les phagocytes mononucléaires (MPs) et les neutrophiles influencent l'immunité anti-HAdV. C'est pourquoi nous étudierons la réponse innée induite par les HAdVs chez les MPs humains, en s'intéressant aux MPs directement ou indirectement impliqués, aux neutrophiles et lymphocytes T. Pour caractériser la réponse aux HAdVs ± NAbs ± AMPs, nous réaliserons des tests Transwell avec des cellules fraîchement isolées de sang humain. Nous analyserons les profils transcriptomique, secrétomique, phénotypique et fonctionnel des MPs activés directement ou indirectement. Nous utiliserons des mutants, des inhibiteurs pharmacologiques et l'inactivation de gènes contre les virus, la biosynthèse lipidique, les voies de stress ER, et les récepteurs à reconnaissance de motifs, pour comprendre leurs liens à la réponse anti-HAdV. Nous élargirons nos analyses aux types 'rares' d'HAdVs qui sont inclus dans les essais cliniques de vaccins et aux séra d'Asie et d'Afrique afin de savoir si les mécanismes de mort et d'activation des cellules dendritiques (DCs) varient entre les différents types d'HAdVs.

  • Titre traduit

    Immune responses to adenovirus in the host that has preexisting immunity


  • Résumé

    Adenoviruses (HAdVs) have a large DNA genome encapsidated in a nonenveloped icosahedral shell. HAdV infections occur in all populations regardless of health standards and, following repeated exposure, we develop robust and long-lived humoral and cellular immune responses. While neutralising antibodies (NAbs) blunt efficacy of HAdV vectors, we poorly understand the global impact of NAbs in the naturally-infected host because it is our memory T cell arm that protects us from disease. This is particularly relevant for children undergoing hematopoietic stem cell transplants, where severe complication due to HAdV infections routinely occur. How HAdVs, NAbs, antimicrobial peptides/proteins (AMP), mononuclear phagocytes (MPs), and neutrophils influence long-term anti-HAdV immunity is poorly understood. To fill this gap, we will investigate the HAdV-induced innate response in human MPs with a focus on directly and indirectly-impacted MPs, neutrophils and T cells. We use freshly isolated human blood-derived cells in transwell assays to characterize the response to HAdVs ± NAbs ± AMPs. We will analyse the transcriptome, secretome, lipidome, phenotypic and functional profiles of directly- indirectly-activated MPs. We will use mutant viruses, pharmacological inhibitors, and genetic knockdown against virus and receptors, lipid biosynthesis and ER stress pathways, and pattern recognition receptors, to dissect their connections to the anti-HAdV response. Our analyses will be extended to “rare” HAdV types that have entered clinical vaccine trials and sera from Asia and Africa to determine if the underlying mechanism of DC death and activation varies between HAdV types.