Exosomes tumoraux vecteurs de galectine-9 : contribution à l'immunosuppression et impact d'anticorps neutralisants

par Thi bao tram Tran

Projet de thèse en Sciences de la vie et de la santé

Sous la direction de Pierre Busson et de Pierre Busson.

Thèses en préparation à Paris Saclay , dans le cadre de École doctorale Cancérologie, Biologie, Médecine, Santé (Villejuif, Val-de-Marne) , en partenariat avec Signalisation, noyaux et innovations en cancérologie (laboratoire) , Microenvironnement tumoral, exosomes et microARN dans les tumeurs solides (equipe de recherche) et de Université Paris-Sud (établissement de préparation de la thèse) depuis le 01-10-2017 .


  • Résumé

    La galectine-9 (gal-9) fait partie d'une famille de lectines qui interagissent avec des polysaccharides contenant des liaisons beta1-3 et beta1-4 galactoside. Elle peut être secrétée dans le milieu extracellulaire sous une forme apparemment soluble ou en association avec des nano-vésicules appelées exosomes. La gal-9 extra-cellulaire, soluble ou exosomale, est un facteur majeur d'immunosuppression, agissant sur différents types cellulaires. Elle entraîne l'apoptose des lymphocytes CD4+ Th1+ et favorise l'expansion et la fonction immuno-suppressive des T régulateurs (Wu, Thalhamer et al. 2014). C'est aussi un facteur favorisant l'expansion des MDSC (myeloid-derived suppressor cells) et la polarisation M2 des macrophages (Enninga, Nevala et al. 2016). La gal-9 extra-cellulaire interagit avec différents types de récepteurs membranaires notamment Tim-3 ou CD44 (Zhu, Anderson et al. 2005; Wu, Thalhamer et al. 2014). Notre équipe a été la première à mettre en évidence une production massive et inappropriée de galectine-9 par une tumeur maligne humaine, en l'occurrence les carcinomes nasopharyngés associés au virus d'Epstein-Barr (Klibi, Niki et al. 2009; Lhuillier, Barjon et al. 2015). Notre équipe a aussi produit des anticorps monoclonaux neutralisant les galectines 9 humaines et murines (WO 2015/185875 A2). Fait notable, au cours des derniers mois, plusieurs publications ont rapporté une production inappropriée de galectine 9 dans différents types tumoraux comme les mélanomes métastatiques, les carcinomes pancréatiques et les carcinomes pulmonaires (Daley, Zambirinis et al. 2016; Enninga, Nevala et al. 2016). Suivant les cas, cette galectine-9 provient soit des cellules malignes soit des cellules infiltrantes. Ces publications récentes mettent en exergue le potentiel majeur de nos anticorps neutralisants. Pour caractériser de façon plus précise les mécanismes immunosuppresseurs de la gal-9 et les modalités d'utilisation de nos anticorps neutralisants, il est nécessaire de mettre au point des modèles in vivo qui permettent de faire le lien entre les données expérimentales obtenues in vitro et l'utilisation de ses anticorps chez les patients.

  • Titre traduit

    Tumor exosomes carrying galectin-9: contribution to immune suppression and impact of neutralizing antibodies


  • Résumé

    Galectin-9 (gal-9) is part of a lectin family that interacts with polysaccharides containing beta1-3 and beta1-4 galactoside bonds. It can be secreted into the extracellular medium in an apparently soluble form or in association with nano-vesicles called exosomes. Extracellular gal-9, soluble or exosomal, is a major factor in immunosuppression, acting on different cell types. It induces apoptosis of CD4 + Th1 + lymphocytes and promotes the expansion and the immunosuppressive function of regulatory T cells (Wu, Thalhamer et al., 2014). It is also a factor favoring the expansion of myeloid-derived suppressor cells (MDSC) and macrophage M2 polarization (Enninga, Nevala et al., 2016). Extracellular gal-9 interacts with different types of membrane receptors such as Tim-3 or CD44 (Zhu, Anderson et al 2005, Wu, Thalhamer et al., 2014). Our team was the first to demonstrate a massive and inappropriate production of galectin-9 by a human malignant tumor, namely the nasopharyngeal carcinomas associated with the Epstein-Barr virus (Klibi, Niki et al., 2009; Lhuillier , Barjon et al., 2015). Our team also produced monoclonal antibodies neutralizing human and murine galectin 9 (WO 2015/185875 A2). Significantly, over the past several months, several publications have reported inappropriate production of galectin 9 in various tumor types such as metastatic melanomas, pancreatic carcinomas, and pulmonary carcinomas (Daley, Zambirinis et al., 2016, Enninga, Nevala et al. 2016). Depending on the case, this galectin-9 originates either from the malignant cells or from the infiltrating cells. These recent publications highlight the potential of our neutralizing antibodies. In order to better characterize the immunosuppressive mechanisms of gal-9 and the best ways to use our neutralizing antibodies, it is necessary to develop in vivo models that reduce the gap between in vitro experiments and patient treatment.