Hétérogénéité de la maladie d'Alzheimer : mise en évidence et interprétation par des mécanismes de nucléation-propagation

par Suzanne Lam

Projet de thèse en Sciences de la vie et de la santé

Sous la direction de Marc Dhenain.

Thèses en préparation à Paris Saclay , dans le cadre de École doctorale Signalisations et réseaux intégratifs en biologie (Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne) , en partenariat avec Cea Cnrs UMR 9199 - Laboratoire des Maladies Neurodégénératives: mécanismes, thérapies, imagerie (MIRCen) (laboratoire) , Multimodal Imaging of Neurodegenerative Diseases models (equipe de recherche) et de Université Paris-Sud (établissement de préparation de la thèse) depuis le 30-09-2017 .


  • Résumé

    La maladie d'Alzheimer (MA) se caractérise par l'accumulation intracérébrale de peptides ß-amyloïdes anormalement agrégés (Aß, plaques amyloïdes) et de protéines tau anormales. L'hypothèse de nucléation / propagation de la MA suggère que les peptides Aß ou tau natifs peuvent adopter des conformations mépliées qui favorisent leur association en structures agrégées toxiques. Ces structures peuvent incorporer plus de protéines apparentées, induire leurs changements conformationnels et diffuser la maladie dans le cerveau (1, 2). Nous avons montré que l'inoculation intracérébrale d'extraits de cerveau MA chez des primates lémuriens induit une pathologie amyloïde et également une atrophie cérébrale, des troubles du comportement et des troubles fonctionnels neuronaux. La pathologie amyloïde peut également être transmise par contamination périphérique chez les humains en cas de contamination iatrogène par des tissus infectés (3, 4). Cependant, à ce jour, l'influence du site d'inoculation pathologique (périphérique versus intracérébral) sur les lésions cérébrales et la fonction cérébrale est encore inconnue. Ici, dans la continuité d'une première étude menée par notre laboratoire (5), nous proposons i) de comparer, chez des primates lémuriens, la transmissibilité de pathologies de type MA après inoculation périphérique versus intracérébrale d'extraits de cerveau MA, ii) évaluer comment les différents types de contamination affectent la fonction cérébrale évaluée par des études comportementales in vivo et des études des réseaux neuronaux évalués par imagerie fonctionnelle.

  • Titre traduit

    Heterogeneity of Alzheimer's disease: morpho-functional impacts induced by nucleation-propagation processes of Alzheimer's disease-associated proteins


  • Résumé

    Alzheimer's disease (AD) is characterized by the intracerebral accumulation of abnormally aggregated ß-amyloid peptides (Aß, amyloid plaques) and abnormal tau proteins. The nucleation/propagation hypothesis of AD suggests that native Aß and tau peptides can adopt misfolded conformations that favor their association into toxic aggregated structures. These structures can incorporate more cognate proteins, induce their conformational changes and spread the disease in the brain (1, 2). We showed that intracerebral inoculation of AD-brain extracts in mouse lemur primates also induces cerebral atrophy, behavioral disorders and neural functional impairments. Amyloid pathology may also be transmitted through peripheral contamination in humans when iatrogenic contamination with infected tissues (3, 4). However, to date, the influence of site of pathology inoculation (peripheral versus intracerebral) on brain lesions and brain function is still unknown. Here on the continuity of a first study from our laboratory (5), we propose to i) compare in mouse lemur primates, the transmissibility of AD-like pathologies following peripheral versus intracerebral inoculation of AD-brain extracts, ii) assess how the different types of contamination affect the brain function assessed by behavioral studies, in vivo evaluation of neuronal networks and study of neuronal and synaptic changes.