Développement de peptides pour l'interaction protéines-protéines - cas de Nrf2-MDM2

par Antoine Hoste

Projet de thèse en Chimie Moléculaire

Sous la direction de Clotilde Policar et de Hélène Bertrand.

Thèses en préparation à Paris Sciences et Lettres , dans le cadre de École doctorale Chimie moléculaire de Paris-Centre , en partenariat avec Laboratoire des Biomolécules (laboratoire) et de École normale supérieure (Paris ; 1985-....) (établissement de préparation de la thèse) depuis le 01-09-2017 .


  • Résumé

    Le travail sera surtout concentré sur l'inhibition de l'interaction entre la protéine Keap1 et le facteur de transcription Nrf2. Cette inhibition permet d'activer des gênes codant pour des protéines réduisant le stress oxydant et inhibitrices de radicaux. Cette production concertée pourrait bénéficier un grand nombre de patient (cancers, diabètes, Alzheimer) chez qui cette baisse du stress oxydant est importante sur le plan thérapeutique. Cette interaction particulière est très bien connue et fait l'objet aujourd'hui d'un nombre important d'étude. L'originalité du travail repose sur l'agrafe de Re(CO)3 qui introduit une contrainte topologique sur le peptide, lui conférant une meilleure pénétrabilité et stabilité métabolique. La fermeture de l'agrafe se ferait par chimie click (CuAAC) formant un ligand 4-(2-pyridyl)-1,2,3-triazole sur le Rhénium. La présence de ce genre métallique offre des propriétés de luminescence, d'absorbance dans les infrarouges et de fluorescence X.

  • Titre traduit

    New peptides for disrupting protein-protein interactions - a study of Nrf2-MDM2


  • Résumé

    The work will be focused on inhibiting the intracellular interaction of Keap1 and transcription factor Nrf2. Upon inhibition, a cellular pathway is activated and a reduction of oxydative stress is observed. This is a therapeutic target, as a number of disease (cancer, diabetes, Alzheimer) are modulated by oxydative stress. This particular interaction is well known and well described in the literature. The expertise of the group will be used in the synthesis of a stapled peptide, the staple being a Re(CO)3 moiety. The closing of said staple will be done via CuAAC. The design of the staple will give us access to a wide variety of imaging techniques, such as IR, UV-Vis fluorescence for example.