Etude de l’efficacité des stratégies d’immunothérapies actives anti-cytokine et évaluation des conséquences de la vaccination anti-TNF dans des modèles infectieux
Auteur / Autrice : | Nadia Belmellat-Bouadi |
Direction : | Marie-Christophe Boissier |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Biologie cellulaire et moleculaire |
Date : | Soutenance le 03/11/2016 |
Etablissement(s) : | Sorbonne Paris Cité |
Ecole(s) doctorale(s) : | École doctorale Galilée (Villetaneuse, Seine-Saint-Denis) |
Partenaire(s) de recherche : | Laboratoire : Laboratoire Physiopathologie, cibles et thérapies de la polyarthrite rhumatoïde (Bobigny) |
Jury : | Président / Présidente : Étienne Carbonnelle |
Examinateurs / Examinatrices : Lhousseine Touqui, Eric Assier | |
Rapporteurs / Rapporteuses : Loïc Guillot, Denis Mulleman |
Mots clés
Résumé
La polyarthrite rhumatoïde (PR) est le rhumatisme inflammatoire le plus fréquent. Cette maladie s’accompagne d’une hyperplasie de la membrane synoviale qui entoure les articulations. La formation du pannus synovial est sous la dépendance de cytokines pro-inflammatoires et pro-angiogéniques. Les immunothérapies anti-TNF utilisées dans le traitement de la PR présentent des inconvénients (perte d’efficacité, risque infectieux), ce qui laisse la place pour le développement d’une stratégie vaccinale anti-TNF. Dans la première partie de mes travaux, nous avons développé des vaccins anti-VEGF afin d’étudier les liens entre angiogenèse et inflammation dans l’arthrite expérimentale au collagène (AEC). Dans la deuxième partie, nous avons développé un vaccin anti-TNF de souris afin d’évaluer les conséquences de la neutralisation du TNF-α par la vaccination dans des modèles infectieux. Le ciblage du VEGF avec un vaccin constitué de VEGF entier ou de peptides du VEGF couplés à la KLH, a permis une protection clinique et histologique dans l’AEC. Dans notre deuxième axe de recherche, nous avons développé un vaccin anti-TNF de souris (TNF-KLH). Ce vaccin est aussi efficace que l’etanercept dans l’AEC, mais n’augmente pas le risque infectieux dans un modèle d’infection à Mycobacterium tuberculosis. Dans le modèle d’infection à Listeria monocytogenes, TNF-KLH n’augmente pas la charge bactérienne et n’induit pas de mortalité, contrairement à l’etanercept. Mes travaux de thèse montrent que la stratégie vaccinale anti-cytokine est efficace dans l’arthrite, et que le ciblage du TNF par une telle stratégie ne semble pas altérer la réponse anti-infectieuse dans nos modèles.