Modèle réseau de peptides amyloïdes : paramétrisation du champ de forces OPEP et application aux noyaux de nucléation de peptides d'Alzheimer

Lattice model for amyloid peptides : OPEP force field parametrization and applications to the nucleus size of Alzheimer's peptides

• Auteur / Autrice : Thanh Thuy Tran
• Direction : Philippe Derreumaux, Phuong Nguyen
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physiologie et biologie des organismes, populations, interactions. Bioinformatique, modélisation moléculaire
• Date : Soutenance le 20/09/2016
• Etablissement(s) : Sorbonne Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Médicament, toxicologie, chimie, imageries (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement de préparation : Université Paris Diderot - Paris 7 (1970-2019)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de biochimie théorique (Paris ; 1997-....)
• Jury : Président / Présidente : Pierre Tuffery
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Philippe Derreumaux, Phuong Nguyen, Pierre Tuffery, Human Rezaei, Tâp Ha Duong, Yassmine Chebaro
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Human Rezaei, Tâp Ha Duong

Mots clés

Mots clés contrôlés

Pliage des protéines

Fragments peptidiques

Modèles moléculaires

Peptides bêta-amyloïdes

Simulation par ordinateur

Nucléation

Protéines -- Agrégation

Alzheimer, Maladie d'

Mots clés libres

OPEP

Dynamiques moléculaires

Simulations Monte Carlo

Échange de répliques

Champ de forces

OPEP

Molecular dynamics

Monte Carlo simulations

Replica exchange

Force-field

Résumé

La maladie d’Alzheimer touche plus de 40 millions de personnes dans le monde et résulte de l’agrégation du peptide beta-amyloïde de 40/42 résidus. En dépit de nombreuses études expérimentales et théoriques, le mécanisme de formation des fibres et des plaques n’est pas élucidé, et les structures des espèces les plus toxiques restent à déterminer. Dans cette thèse, je me suis intéressée à deux aspects. (1) La détermination du noyau de nucléation (N*) de deux fragments (Aβ)16-22 et (Aβ)37-42. Mon approche consiste à déterminer les paramètres OPEP du dimère (Aβ)16-22 en comparant des simulations Monte Carlo sur réseau et des dynamiques moléculaires atomiques par échange de répliques. Les paramètres fonctionnant aussi sur le trimère (Aβ)16-22 et les dimères et trimères (Aβ)37-42, j’ai étudié la surface d’énergie libre des décamères et mes simulations montrent que N* est de 10 chaines pour (Aβ)16-22 et est supérieure à 20 chaines pour (Aβ)37-42. (2) J’ai ensuite étudié les structures du dimère (Aβ)1-40 par simulations de dynamique moléculaire atomistique par échanges de répliques. Cette étude, qui fournit les conformations d’équilibre du dimère Aβ1-40 en solution aqueuse, ouvre des perspectives pour une compréhension de l’impact des mutations pathogènes et protectrices au niveau moléculaire.

The neurodegenerative Alzheimer's disease (AD) is affecting more than 40 million people worldwide and is linked to the aggregation of the amyloid-β proteins of 40/42 amino acids. Despite many experimental and theoretical studies, the mechanism by which amyloid fibrils form and the 3D structures of the early toxic species in aqueous solution remain to be determined. In this thesis, I studied the structures of the eraly formed oligomers of the amyloid-β peptide and the critical nucleus size of two amyloid-β peptide fragments using either coarse-grained or all-atom simulations. First, at the coarse-grained level, I developed a lattice model for amyloid protein, which allows us to study the nucleus sizes of two experimentally well-characterized peptide fragments (Aβ)16-22 and (Aβ)37-42 of the Alzheimer's peptide (Aβ)1-42. After presenting a comprehensive OPEP force-field parameterization using an on-lattice protein model with Monte Carlo simulations and atomistic simulations, I determined the nucleus sizes of the two fragments. My results show that the nucleation number is 10 chains for (Aβ)16-22 and larger than 20 chains for (Aβ)37-42. This knowledge is important to help design more effective drugs against AD. Second, I investigated the structures of the dimer (Aβ)1-40 using extensive atomistic REMD simulations. This study provides insights into the equilibrium structure of the (Aβ)1-40 dimer in aqueous solution, opening a new avenue for a comprehensive understanding of the impact of pathogenic and protective mutations in early-stage Alzheimer’s disease on a molecular level.