Modèle réseau de peptides amyloïdes : paramétrisation du champ de forces OPEP et application aux noyaux de nucléation de peptides d'Alzheimer
Auteur / Autrice : | Thanh Thuy Tran |
Direction : | Philippe Derreumaux, Phuong Nguyen |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Physiologie et biologie des organismes, populations, interactions. Bioinformatique, modélisation moléculaire |
Date : | Soutenance le 20/09/2016 |
Etablissement(s) : | Sorbonne Paris Cité |
Ecole(s) doctorale(s) : | École doctorale Médicament, toxicologie, chimie, imageries (Paris ; 2014-....) |
Partenaire(s) de recherche : | établissement de préparation : Université Paris Diderot - Paris 7 (1970-2019) |
Laboratoire : Laboratoire de biochimie théorique (Paris ; 1997-....) | |
Jury : | Président / Présidente : Pierre Tuffery |
Examinateurs / Examinatrices : Philippe Derreumaux, Phuong Nguyen, Pierre Tuffery, Human Rezaei, Tâp Ha Duong, Yassmine Chebaro | |
Rapporteurs / Rapporteuses : Human Rezaei, Tâp Ha Duong |
Résumé
La maladie d’Alzheimer touche plus de 40 millions de personnes dans le monde et résulte de l’agrégation du peptide beta-amyloïde de 40/42 résidus. En dépit de nombreuses études expérimentales et théoriques, le mécanisme de formation des fibres et des plaques n’est pas élucidé, et les structures des espèces les plus toxiques restent à déterminer. Dans cette thèse, je me suis intéressée à deux aspects. (1) La détermination du noyau de nucléation (N*) de deux fragments (Aβ)16-22 et (Aβ)37-42. Mon approche consiste à déterminer les paramètres OPEP du dimère (Aβ)16-22 en comparant des simulations Monte Carlo sur réseau et des dynamiques moléculaires atomiques par échange de répliques. Les paramètres fonctionnant aussi sur le trimère (Aβ)16-22 et les dimères et trimères (Aβ)37-42, j’ai étudié la surface d’énergie libre des décamères et mes simulations montrent que N* est de 10 chaines pour (Aβ)16-22 et est supérieure à 20 chaines pour (Aβ)37-42. (2) J’ai ensuite étudié les structures du dimère (Aβ)1-40 par simulations de dynamique moléculaire atomistique par échanges de répliques. Cette étude, qui fournit les conformations d’équilibre du dimère Aβ1-40 en solution aqueuse, ouvre des perspectives pour une compréhension de l’impact des mutations pathogènes et protectrices au niveau moléculaire.