Thérapies combinées et anticorps bispécifiques contre le cancer du pancréas: conception et optimisation par une approche de biologie des systèmes.

par Gabriel Jimenez Dominguez

Projet de thèse en Biologie Santé

Sous la direction de Jacques Colinge et de Patrice Ravel.

Thèses en préparation à Montpellier , dans le cadre de Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé , en partenariat avec IRCM - Institut de Recherche en Cancérologie de Montpellier (laboratoire) et de Bioinformatique et biologie des systèmes du cancer. (equipe de recherche) depuis le 01-03-2017 .


  • Résumé

    Les membres de la famille HER (EGFR / EGFR, HER2, HER3, HER4) des récepteurs tyrosine kinases sont des cibles clés pour la thérapie du cancer. Ils sont exprimés dans les cancers du pancréas ce qui représente un besoin médical non satisfait. En raison du "cross-talk" dans la signalisation de HER, il a été proposé de combiner les anticorps monoclonaux (MAb) dirigés contre des membres différents de la famille ou des épitopes différents du même récepteur. Par exemple, une telle stratégie a été utilisée dans la combinaison trastuzumab-pertuzumab, qui est maintenant cliniquement approuvée contre le cancer du sein. Les combinaisons de MAb sont donc prometteuses bien qu'il reste encore beaucoup de questions à résoudre et qu'on connaît peu les anticorps bispécifiques (BsAb), ce qui les rend des molécules innovantes et prometteuses grâce à la combinaison des cibles de deux MAbs. Les anticorps ont la capacité de perturber la signalisation de HER, d'affecter sa dégradation et de recruter des effecteurs du système immunitaire pour éradiquer les cellules tumorales avec une efficacité accrue, par exemple à travers d'une cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante d'anticorps (ADCC) et / ou une cytotoxicité dépendante du complément (CDC). En outre, par rapport aux MAbs, BsAbs peuvent présenter une avidité accrue pour deux récepteurs différents et une tendance naturelle à favoriser l'émergence de réseaux de récepteurs, ce qui augmente la reconnaissance par les cellules NK. Dans ce projet, nous visons à briser la résistance intrinsèque et acquise des tumeurs pancréatiques en concevant des paires optimales d'anticorps. Nous allons combiner la force des recherches impartiales axées sur des données en s'appuyant sur des modèles mathématiques de voies de signalisation des HER avec notre vaste expérience dans la recherche d'anticorps thérapeutiques, y compris les combinaisons MAbs et BsAbs. La contribution de (i) la dégradation des récepteurs induits par les anticorps et (ii) la cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps (ADCC) et la cytotoxicité dépendante du complément (CDC), les mécanismes amplifiant l'élimination de la tumeur seront combinés avec des modèles de biologie des systèmes de signalisation de l'interférence et la dynamique des récepteurs pour la première fois, fournissant ainsi une image complète de la double action des MAbs et des BsAbs. Nous envisagerons six anticorps thérapeutiques ciblant EGFR, HER2 et HER3 (deux pour chaque récepteur), présentant différents modèles de liaison, c'est-à-dire en compétition avec le ligand ou non, en monothérapie ou en combinaison par rapport aux 15 anticorps bispécifiques correspondants (BsAbs).

  • Titre traduit

    Combined therapies and bispecific antibodies against pancreatic cancer: design and optimization using a systems biology approach.


  • Résumé

    Members of the HER family (EGFR/EGFR, HER2, HER3, HER4) of receptor tyrosine kinases are key targets for cancer therapy. They are expressed in pancreatic cancers which remain an unmet medical need. Due to cross-talk in HER signaling, it has been proposed to combine monoclonal antibodies (MAb) directed against either different members of the family or different epitopes of the same receptor. For instance, such a strategy was used in the trastuzumab-pertuzumab combination, which is now clinically approved against breast cancer. MAb combinations are thus promising though many questions remain to be solved and little is known about bispecific antibodies (BsAb), which constitute innovative and promising molecules combining the targets of two MAbs. Antibodies have the ability to disrupt HER signaling, affect HER degradation, and recruit immune system effectors to eradicate tumor cells with increased efficacy, e.g. through antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity (ADCC) and/or complement-dependent cytotoxicity (CDC). Furthermore, as compared with MAbs, BsAbs can feature increased avidity for two different receptors and a natural tendency to favor emergence of receptor lattices thus increasing recognition by NK cells. In this project, we aim at breaking the intrinsic and acquired resistance of pancreatic tumors by designing optimal antibody pairs. We will combine the strength of unbiased, data-driven investigations relying on mathematical models of HER-signaling pathways with our long standing experience in therapeutic antibody research, including MAbs combinations and BsAbs. The contribution of (i) antibody-induced receptor degradation and (ii) antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity (ADCC) and complement-dependent cytotoxicity (CDC), mechanisms amplifying the elimination of the tumor will be combined with systems biology models of signaling interference and receptor dynamics for the first time, thus providing a complete picture of the dual action of MAbs and BsAbs. We will consider six therapeutic antibodies targeting EGFR, HER2 and HER3 (two for each receptor), featuring different binding patterns, i.e. competing with the ligand or not, as monotherapy or in combination versus the 15 corresponding bispecific antibodies (BsAbs).