Une approche système du contrôle biologique. Une application à la pharmacologie.

par Sohail ahmed Dayo

Projet de thèse en Mathématiques et Informatique

Sous la direction de Vincent Vigneron et de Jean Lerbet.

Thèses en préparation à Paris Saclay en cotutelle avec N/A , dans le cadre de Sciences et Technologies de l'Information et de la Communication , en partenariat avec IBISC - Informatique, Biologie Intégrative, & Systèmes Complexes (laboratoire) , SIMOB : Systèmes Intelligents, MOdélisation et Biologie (equipe de recherche) et de université d'Evry-Val-d'Essonne (établissement de préparation de la thèse) depuis le 01-10-2016 .


  • Résumé

    L'étude des systèmes vivants de la biologie et de la médecine est souvent basée sur l'expérimentation en laboratoire et de l'observation des phénomènes biologiques, en particulier dans la médecine: la compréhension de la maladie par ces observations permet de développer diverses molécules de médicaments pour éliminer la maladie ou la stabiliser. Après le développement de médicaments, des études en laboratoire ou des essais cliniques sont menés pour évaluer l'impact et l'efficacité du médicament. Ce point de vue est généralement basée sur une approche essai - erreur: après l'administration du médicament, les analyses sont effectuées sur le patient afin d'évaluer tous les aspects de l'efficacité du médicament et les effets secondaires causés. Depuis 2013, le Laboratoire d'Informatique, Biologie intégrative et Systèmes Complexes (IBISC, univ. EVE, France) poursuit un travail d'étude de la contribution des outils des mathématiques et de l'automatique pour le problème de délivrance optimale des médicaments. Le développement de modèles mathématiques des systèmes biologiques et chimiques complexes a considérablement progressé. Les propriétés prédictives de ces modèles les rendent idéalement adaptés à la simulation de nouveaux régimes de fonctionnement, et au développement de moyens de contrôle basés sur des modèles. Ils peuvent accélérer la découverte de médicaments et le processus de développement en permettant des centaines voire des milliers de simulations dans le temps équivalent à une expérimentation animale unique! Bien que les structures de modèles contiennent généralement beaucoup de paramètres, des équations différentielles ainsi que des non-linéarités communes aux processus biologiques, l'intégration numérique est informatiquement peu coûteuse, et des modèles détaillés peuvent donner des prévisions précises. C'est lorsque ces modèles doivent être utilisés à d'autres fins, telle que le traitement d'un état pathologique par l'administration de médicaments, que l'on doit examiner la pertinence du contrôle.. Les inconvénients habituels ce ces systèmes employés en boucle fermé est qu'ils sont relativement complexes à construire et, partant, les rend plus coûteux qu'un système en boucle ouverte. Ils peuvent créer une réponse oscillatoire du système et réduisent également le gain global du système. Ils sont instables, mais nous pouvons rendre la sensibilité du système très faible de manière à rendre le système le plus stable possible. Dans ce travail, le futur doctorant examinera un modèle pour le traitement de la chimiothérapie du cancer qui sera modélisé comme un système de contrôle dont l'état sera donnée par le nombre de cellules cancéreuses (initialement proposées par do Rosario de Pinho [1]) à la fin d'un intervalle de thérapie fixe. Le contrôle représente la dose de médicament, identifiée avec sa concentration, et dont l'effet est de tuer des cellules cancereuses. L'objectif médical est de maximiser le nombre de cellules cancéreuses tuées l'agent tout en maintenant la toxicité pour le tissu normal acceptable. Un premier travail a été fait sur les tumeurs, mais du point de vue de l'administration du traitement. L'approche considérée comme la tumeur comme un système modélisé par les équations différentielles qui changent au fil du temps. Le statut de ce système est caractérisé par les grandeurs définissant le nombre de cellules tumorales, le nombre de cellules immunitaires et de la concentration de médicament dans le sang (parfois ces grandeurs sont définies en volume). Dibrov [2] considérer le problème du contrôle dans le but de maximiser l'effet létal sur les cellules cancéreuses tout en gardant les mêmes effets causés aux cellules saines. De toute évidence un protocole optimal est extrêmement difficile d'identifier dans un laboratoire en raison du nombre essentiellement infini de cas qui devraient être pris en compte et évalués. La théorie du contrôle optimal peut aider à une telle analyse. Étant donné que les médicaments affectent deux types de cellules, le cancer, ainsi que la santé, cela crée immédiatement deux choix possibles dans la construction de la dynamique. La plupart des modèles [2] ont mis les cellules cancéreuses comme centrale et différencier différents stades du cycle cellulaire pour créer la dynamique de la soi-disant modèles compartimentés. Un objectif de la thèse consistera à explorer les stratégies et de décider lequel est optimal. En passant, ces modèles mathématiques ouvrent des perspectives intéressantes dans des directions différentes, par exemple : Ce qui doit être optimisé? Avec quelle fonction objective? Sous quelles contraintes? Dans cette thèse, nous souhaitons combler cette lacune et développer une approche de solution directe pour laquelle les deux fonctions de l'état et de contrôle du problème de contrôle optimal seront discrétisées. Dans une étape a posteriori, l'étudiant devra vérifier les principales conditions nécessaires de la théorie de la commande optimale afin de vérifier la condition d'optimalité candidate du problème continu avec la solution optimale discrète approximative. Les principales questions à explorer au cours de la période de doctorat sont : pouvons-nous personnaliser le modèle avec le profil du patient? si un seul modèle correspond à un patient, l'identification des paramètres n'est pas possible et le modèle est inutile. combien de données au minimum sont nécessaires pour calibrer le modèle? quels sont les paramètres essentiels à cibler? quel type de bruit peut modéliser les incertitudes? Quelle stratégie adoptée si les mesures sont rares, par exemple avec la spectromètrie RMN? A l'opposé du contexte multi-capteurs, les capteurs biologiques sont coûteux, fiable et la spécificité ,'est pas nécessairement définie. Mais la médecine personnalisé requiert ce type de information.

  • Titre traduit

    A system-level approach to biological control. An application to smart drug delivery


  • Résumé

    The study of living systems in biology and medicine is often based on laboratory experimentation and observation of biological phenomena, especially in medicine: understanding of disease by these observations helps develop various drug molecules to eliminate disease or stabilize it. After drug development, laboratory and clinical tests are conducted to assess the impact and effectiveness of the drug. This view is usually based on a test and error approach: after drug administration, analyzes are performed on the patient to evaluate all aspects of the drug's effectiveness and the side effects caused. Since 2013, the Laboratory of Computer Science, Integrative Biology and Complex Systems (IBISC, univ. EVE, France) leads work to study the contribution of automatic tools and applied mathematics for the optimal drug delivery problem. The development of mathematical models of complex chemical and biological systems has advanced considerably. The predictive properties of such models makes them ideally suited for the simulation of novel operating regimes, and for the development of model-based control schemes. It can speed the drug discovery and development process by allowing hundreds or even thousands of simulations to be performed in the time of a single animal experiment ! Although the model structures typically contain large numbers of parameters and differential equations, as well as nonlinearities common to biological processes numerical integration is computationally inexpensive, and detailed models can yield accurate predictions. It is when these models are to be used for other purposes, such as treating a disease state via drug delivery, that one must examine the issue of control-relevance. The usual disadvantages for their system is that they are relatively complex in construction and hence it adds up to the cost making it costlier than open loop system. it may create oscillatory response of the system and it also reduces the overall gain of the system. It is unstable but we can make the sensitivity of the system very small so as to make the system as stable as possible. In this work, the future PhD student will consider a model for cancer chemotherapy treatment which is modelled as a control system with the state of the system given by the number of cancer cells (proposed originally by do Rosario de Pinho [1]) at the end of a fixed therapy interval.. The control represents the drug dosage which inthe model is identified with its concentration and generates the killing effect in the dynamics. The medical goal is to maximize the number of cancer cells which the agent kills while keeping the toxicity to the normal tissue acceptable. A first work was done on tumors but from the point of view of treatment administration. The approach considered the tumor as a system modeled by differential equations which change over time. The status of this system is characterized by the quantities defining the number of tumor cells, the number of immune cells and the drug concentration in the blood (sometimes these quantities are defined by volume). Dibrov [2] consider the the control problem with the objective to maximize the killing effect on the cancer cells while at the same time keeping the same effect done to the healthy cells. Clearly a not so obvious optimal protocol is extremely difficult to identify in a laboratory due to the essentially infinite number of cases which should be taken into account and evaluated. Optimal control theory can assist with such an analysis. Since the drugs affect two types of cells, cancer as well as healthy, this immediately creates two possible choices in the construction of the dynamics. Most models [2] put cancer cells as central and differentiate various stages of the cell cycle to create the dynamics of so-called compartmental models. An objective of the PhD thesis will consist in exploring both strategies and deciding which one is optimal. By passing, these models open interesting mathematical perspectives in different direction, e.g. : what is to be optimised? With which objective function? Under what constraints? In this thesis, we wish to fill this gap and develop a direct solution approach for which both state and control functions of the optimal control problem are discretized. In a a posteriori step, the student shall check the main necessary conditions of optimal control theory in order to verify the candidate optimality of the continuous problem with the approximate discrete optimal solution. The main questions to explore during the PhD period are can we customize the model with the patient's profile ? if one model correspond to one patient, identification of feasible parameters is not possible and the model unuseless. how much data at the minimum is necessary to calibrate the model? what are the vital parameters to target ? which type of noise can modelize the uncertainties ? what if measurements are scarce, eg with NMR spectrometer ? On the opposite of the multisensor context, biological sensors are expensive, not necessarily reliable and specificity is not necessarily defined. But custom medicalization requires this type of information.méthodes.