Marqueurs pronostiques biologiques et en imagerie après implantation de valves aortiques percutanées

par Mariama Akodad

Projet de thèse en Biologie Santé

Sous la direction de François Roubille et de Florence Leclercq.

Thèses en préparation à Montpellier , dans le cadre de Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé (Montpellier ; Ecole Doctorale ; 2015-....) , en partenariat avec Physiologie et Médecine Expérimentale du Coeur et des Muscles (laboratoire) depuis le 31-12-2016 .


  • Résumé

    Le remplacement valvulaire aortique percutané (TAVI) est indiqué pour le traitement du rétrécissement aortique sévère symptomatique chez les patients contre-indiqués ou à haut risque pour un remplacement valvulaire chirurgical. Plusieurs facteurs pronostiques ont été décrits avec les valves de première génération. Parmi ces facteurs, des biomarqueurs ont été évoqués. Tout d'abord, la troponine pré-procedurale a été évoquées comme étant un facteur prédictif indépendante de la survenue d'événements. Kohler et al. ont montré que, chez les patients implantés d'une valve Sapien XT, la troponine pré-procédurale et le NT-pro-BNP étaient associés à une augmentation de la mortalité à 1 mois. Dans ce travail, l'élévation de la troponine pré-procédurale était associée à l'antécédent d'insuffisance rénale chronique, à un taux de Nt-pro-BNP pré-procédural élevé, à une hypertension pulmonaire et à un risque chirurgical plus élevé. Dans cette étude, l'élévation postopératoire de la troponine (jours 3 et 7) n'était pas prédictive de la survenue d'évènements. Deuxièmement, les lésions myocardiques au cours de la TAVI, résultant en une élévation de la troponine, pourraient être causées par un déséquilibre entre l'apport d'oxygène au myocarde et sa consommation d'oxygène. Plusieurs mécanismes peuvent être responsables de cette inadéquation telle que la valvuloplastie par ballonnet, la régurgitation aortique aiguë et l'hypotension temporaire pendant la stimulation ventriculaire rapide ainsi que le déploiement progressif de la bioprothèse. Une lésion myocardique évaluée par un taux accru de troponine après la procédure a été associée à une mortalité de 10 mois chez 101 patients implantés avec valve de première génération mais avec une majorité d'implantation transapicale. Dans une autre étude, incluant 119 patients implantés avec une prothèse Corevalve auto-expandable, le taux de CK-MB est passé de 3,8 ng / mL à 15,9 ng / mL avec un pic atteignant 9,5 heures après l'intervention. Le taux de cTnT a augmenté de 0,04 à 0,28 ng / mL au pic, qui a été atteint 14,3 heures après TAVI. Les facteurs prédictifs de lésion myocardique > 5 * troponine basale étaient un IMC bas, moins d'utilisation de B-bloquants, un temps de procédure plus important, une insertion de prothèse plus profonde et moins de sédation seule. La survenue de lésions myocardiques était associée de manière indépendante à la mortalité à un mois. La fonction rénale basale (p = 0,011), la durée de la stimulation rapide (p = 0,0012) et le cTnT basal (p = 0,0001) étaient prédicteurs de l'importance de l'élévation post-procédurale de la cTnT. Bien que les taux de cTnT n'étaient pas prédictifs de la mortalité à court terme, le cTnT pré-procédurale l ainsi que le cTnT post-procédurale ont montré une valeur pronostique concernant la mortalité à 1 an, indépendamment du succès de la procédure. Dans une étude récente menée chez 268 patients implantés avec des valves Corevalve et Sapien XT, la lésion myocardique, définie selon le consortium VARC-2 (troponine> 15N), n'était pas associée à la mortalité à un mois et à un an. Le pic de la troponine I s'est produit à 4H. D'autres biomarqueurs ont également été évalués dans le contexte du TAVI. Dans une étude récente, les auteurs ont évalué l'association de pro-adrénomédulline (MR-proADM) et de peptide natriurétique MR-pro-A (MR-proANP) comparativement au pro-N-terminal (NT-proBNP), la CRP et la troponine avec les évènements à 1 mois et à 1 an chez 100 patients ayant bénéficié d'un TAVI. Tous les marqueurs étaient associés à la survenue d'évènements à un an (événements cardiovasculaires et mortalité), mais pas à un mois. En ce qui concerne l'évaluation de la lésion myocardique par imagerie après TAVI, seules 2 études ont été retrouvées. Chez des populations de 15 et 37 patients implantés avec des dispositifs de première génération, aucune corrélation n'a été mise en évidence entre le niveau de troponine et le rehaussement tardif à l'IRM. Ces données sur les biomarqueurs et leur impact pronostique sont contradictoires selon les travaux. De même, le score calcique, décrit comme un facteur pronostique de la survenue de fuites aortique péri-prothétique et d'événements majeurs avec les valves de première génération doit être réévalué avec les valves de dernière génération. Enfin les mécanismes de lésions myocardites doivent être étudiés. Objectifs: - Évaluer le pic de troponine chez les patient implantés d'une valve aortique percutanée - Évaluer l'impact pronostique des biomarqueurs avant et après la procédure (troponine, BNP ...) et de marqueurs en imagerie après TAVI avec nouvelle génération de prothèses - Comparer ces résultats avec ceux obtenus dans une population de dispositifs de première génération - Corréler ces résultats avec une évaluation de la lésion myocardique évaluée par imagerie (IRM ...) - Etudier les mécanismes des lésions myocardites au cours du TAVI 1. Wiebke M. Köhler and others, ‘Preprocedural but Not Periprocedural High-Sensitive Troponin T (hsTNT) Levels Predict Outcome in Patients Undergoing Transcatheter Aortic Valve Implantation (TAVI)', Cardiovascular Therapeutics, 2016 <https://doi.org/10.1111/1755-5922.12208>. 2. Josep Rodés-Cabau and others, ‘Incidence, Predictive Factors, and Prognostic Value of Myocardial Injury Following Uncomplicated Transcatheter Aortic Valve Implantation', Journal of the American College of Cardiology, 57.20 (2011), 1988–99 <https://doi.org/10.1016/j.jacc.2010.11.060>. 3. Ze Yie Yong and others, ‘Predictors and Prognostic Value of Myocardial Injury during Transcatheter Aortic Valve Implantation', Circulation. Cardiovascular Interventions, 5.3 (2012), 415–23 <https://doi.org/10.1161/CIRCINTERVENTIONS.111.964882>. 4. Emmanuel Chorianopoulos and others, ‘Preserved Prognostic Value of Preinterventional Troponin T Levels despite Successful TAVI in Patients with Severe Aortic Stenosis', Clinical Research in Cardiology: Official Journal of the German Cardiac Society, 103.1 (2014), 65–72 <https://doi.org/10.1007/s00392-013-0624-8>. 5. Jan-Malte Sinning and others, ‘The Prognostic Value of Acute and Chronic Troponin Elevation after Transcatheter Aortic Valve Implantation', EuroIntervention: Journal of EuroPCR in Collaboration with the Working Group on Interventional Cardiology of the European Society of Cardiology, 11.13 (2016), 1522–29 <https://doi.org/10.4244/EIJY15M02_02>. 6. Gerd Baldenhofer and others, ‘Mid-Regional pro-Adrenomedullin (MR-proADM) and Mid-Regional pro-Atrial Natriuretic Peptide (MR-proANP) in Severe Aortic Valve Stenosis: Association with Outcome after Transcatheter Aortic Valve Implantation (TAVI)', Clinical Chemistry and Laboratory Medicine, 2016 <https://doi.org/10.1515/cclm-2015-0419>. 7. Philipp Kahlert and others, ‘Myocardial Injury during Transfemoral Transcatheter Aortic Valve Implantation: An Intracoronary Doppler and Cardiac Magnetic Resonance Imaging Study', EuroIntervention: Journal of EuroPCR in Collaboration with the Working Group on Interventional Cardiology of the European Society of Cardiology, 11.12 (2016), 1401–8 <https://doi.org/10.4244/EIJY15M05_10>. 8. Henrique B. Ribeiro and others, ‘Myocardial Injury Following Transcatheter Aortic Valve Implantation: Insights from Delayed-Enhancement Cardiovascular Magnetic Resonance', EuroIntervention: Journal of EuroPCR in Collaboration with the Working Group on Interventional Cardiology of the European Society of Cardiology, 11.2 (2015), 205–13 <https://doi.org/10.4244/EIJV11I2A39>.

  • Titre traduit

    Prognostic factors after percutaneous aortic valve implantation


  • Résumé

    TAVI is indicated for the treatment of symptomatic severe aortic valve stenosis in patient contra-indicated or at high risk for surgical valve replacement. Several prognostic factors have been described, predicting outcomes after TAVI procedure with the first generation valves. Among these factors, biomarkers were evocated. First, preprocedural troponin was suspected to be an independent predictive of outcomes. Kohler et al. showed that, in Sapien XT valve, preprocedural troponin and NT-pro-BNP elevation were associated with increased 1-month mortality. In this work, elevation of preprocedural troponin was associated with chronic kidney failure, elevated preprocedural Nt-pro-BNP level, pulmonary hypertension and higher surgical risk. In this study, post procedural elevation of troponin (Days 3 and 7) was not predictive of outcomes. Secondarily, myocardial damage during TAVI, resulting in a troponin elevation, could be caused by periprocedural conditions with a mismatch between myocardial oxygen supply and oxygen demand. Several mechanisms can be responsible of this mismatch such as balloon valvuloplasty, acute aortic regurgitation, and temporary hypotension during rapid ventricular pacing and gradual deployment of the bioprosthesis. Myocardial injury assessed by increased level of post-procedural troponin was associated with 10 months mortality in 101 patients implanted with first generation valve but with a majority of transapical implantation . In another study, including 119 patients implanted with a self-expendable Corevalve prosthesis, CK-MB level increased from 3.8 ng/mL to 15.9 ng/mL with a peak occurring 9.5 hours after the procedure. cTnT level increased from 0.04 to 0.28 ng/mL at peak which was reached 14.3 hours after TAVI. Predictive factors of myocardial injury > 5* baseline troponin were a lower BMI, less use of B-blokers, longer time of procedure, deeper prosthesis insertion and less only sedation. 1-month mortality was independently associated with myocardial injury. In another study, postinterventional cTnT levels significantly rose further about sevenfold after transfemoral TAVI and peaked at day 3. Baseline renal function (P = 0.011), the duration of intraprocedural rapid pacing (P = 0.0012), and baseline cTnT (P = 0.0001) values predicted the magnitude of postinterventional cTnT elevations. Although cTnT levels were not predictive for short-term mortality, preinterventional as well as postinterventional peak cTnT showed prognostic value for 1-year mortality, regardless of successful TAVI. In a recent study conducted in 268 patients implanted with Corevalve and Sapien XT devices, myocardial injury, defined according to the VARC-2 consortium (troponin > 15N), was not associated with 1-month and 1-year mortality. The troponin I peak occurred at 4H. Other biomarkers were also evaluated in TAVI context. In a recent study, the authors evaluated the association of pre-procedural mid-regional (MR) pro-adrenomedullin (MR-proADM) and MR-pro-A-type natriuretic peptide (MR-proANP) in comparison to N-terminal pro-natriuretic peptide (NT-proBNP), CRP and troponin with 1-month and 1-year outcomes in 100 TAVI patients. All markers were associated with 1 year outcomes (cardiovasculat events and mortality) but not with 1-month events. Concerning the evaluation of myocardial injury by imaging after TAVI, only 2 studies were found. In population of 15 and 37 patient implanted with first generation devices, no correlation was highlighted between troponin level and late gadolinium enhancement in MRI. These data on biomarkers and their prognostic impact are contradictory according to these different studies. Similarly, the calcium score, described as a prognostic factor for the occurrence of peri-prosthetic aortic leakage and major events with first-generation valves, should be re-evaluated with the latest-generation valves. Finally, the mechanisms of myocardial injury must be studied. Objectives: - To assess the troponin peak in patient implanted with a TAVI device - To evaluate the prognostic impact of pre and post-procedural biomarkers (troponin, BNP…) after TAVI with new generation of prosthesis - To compare these results with those obtained in a population of first generation devices - To correlate these results with an evaluation of myocardial injury assessed by imaging (IRM…) - To study mechanisms of myocardial injury during TAVI procedure 1. Wiebke M. Köhler and others, ‘Preprocedural but Not Periprocedural High-Sensitive Troponin T (hsTNT) Levels Predict Outcome in Patients Undergoing Transcatheter Aortic Valve Implantation (TAVI)', Cardiovascular Therapeutics, 2016 <https://doi.org/10.1111/1755-5922.12208>. 2. Josep Rodés-Cabau and others, ‘Incidence, Predictive Factors, and Prognostic Value of Myocardial Injury Following Uncomplicated Transcatheter Aortic Valve Implantation', Journal of the American College of Cardiology, 57.20 (2011), 1988–99 <https://doi.org/10.1016/j.jacc.2010.11.060>. 3. Ze Yie Yong and others, ‘Predictors and Prognostic Value of Myocardial Injury during Transcatheter Aortic Valve Implantation', Circulation. Cardiovascular Interventions, 5.3 (2012), 415–23 <https://doi.org/10.1161/CIRCINTERVENTIONS.111.964882>. 4. Emmanuel Chorianopoulos and others, ‘Preserved Prognostic Value of Preinterventional Troponin T Levels despite Successful TAVI in Patients with Severe Aortic Stenosis', Clinical Research in Cardiology: Official Journal of the German Cardiac Society, 103.1 (2014), 65–72 <https://doi.org/10.1007/s00392-013-0624-8>. 5. Jan-Malte Sinning and others, ‘The Prognostic Value of Acute and Chronic Troponin Elevation after Transcatheter Aortic Valve Implantation', EuroIntervention: Journal of EuroPCR in Collaboration with the Working Group on Interventional Cardiology of the European Society of Cardiology, 11.13 (2016), 1522–29 <https://doi.org/10.4244/EIJY15M02_02>. 6. Gerd Baldenhofer and others, ‘Mid-Regional pro-Adrenomedullin (MR-proADM) and Mid-Regional pro-Atrial Natriuretic Peptide (MR-proANP) in Severe Aortic Valve Stenosis: Association with Outcome after Transcatheter Aortic Valve Implantation (TAVI)', Clinical Chemistry and Laboratory Medicine, 2016 <https://doi.org/10.1515/cclm-2015-0419>. 7. Philipp Kahlert and others, ‘Myocardial Injury during Transfemoral Transcatheter Aortic Valve Implantation: An Intracoronary Doppler and Cardiac Magnetic Resonance Imaging Study', EuroIntervention: Journal of EuroPCR in Collaboration with the Working Group on Interventional Cardiology of the European Society of Cardiology, 11.12 (2016), 1401–8 <https://doi.org/10.4244/EIJY15M05_10>. 8. Henrique B. Ribeiro and others, ‘Myocardial Injury Following Transcatheter Aortic Valve Implantation: Insights from Delayed-Enhancement Cardiovascular Magnetic Resonance', EuroIntervention: Journal of EuroPCR in Collaboration with the Working Group on Interventional Cardiology of the European Society of Cardiology, 11.2 (2015), 205–13 <https://doi.org/10.4244/EIJV11I2A39>.