Caractérisation de l'effet de type antidépresseur et du mécanisme d'action du MAP4343, un dérivé de la prégnénolone ciblant le cytosquelette microtubulaire

par Marina Schverer

Thèse de doctorat en Neurosciences

Sous la direction de Laurence Lanfumey.

Thèses en préparation à Sorbonne Paris Cité , dans le cadre de École doctorale Médicament, toxicologie, chimie, imageries .


  • Résumé

    La dépression majeure est caractérisée par plusieurs symptômes, dont la présence de déficits cognitifs pouvant être la conséquence d'altérations de la plasticité neuronale. Les traitements disponibles sur le marché ont une efficacité limitée, puisque 30 à 40 % des patients ne guérissent pas, et de plus, ces composés ne sont pas capables de corriger efficacement les déficits cognitifs associés à la dépression. MAP4343 est un dérivé synthétique de la prégnénolone ayant montré chez l'animal un effet de type antidépresseur qui apparait plus rapidement que la fluoxétine, et qui persiste au long cours. En particulier, MAP4343 est capable de corriger le phénotype de type dépressif induit par l'isolement social chez le rat. De plus, ce composé permet de normaliser l'activité locomotrice et exploratrice, ainsi que certains paramètres physiologiques altérés chez le toupaye soumis à un stress psychosocial prolongé. Par ailleurs, MAP4343 stimule l'extension neuritique des cellules PC12 de façon concomitante à une augmentation de l'expression de la protéine associées au microtubule 2 (MAP2). Enfin, cette molécule favorise la récupération locomotrice et fonctionnelle après une lésion de la moelle épinière chez le rat, suggérant des propriétés neuro-régénérescentes. La capacité de MAP4343 à lier MAP2 semble être à l'origine de ces effets. Ainsi, nous avons émis l'hypothèse que l'activité thérapeutique de MAP4343 pourrait résulter de son effet stimulant sur la plasticité neuronale. Dans ce cadre, mon travail de thèse a eu pour but de mieux caractériser la composante cognitive de l'effet antidépresseur de MAP4343, ainsi que d'élucider son mécanisme d'action au niveau des voies intracellulaires de la plasticité neuronale. L'effet de thérapeutique de MAP4343 a été étudié chez des souris soumises à un stress chronique induit par la défaite sociale et chez des souris transgéniques présentant des altérations de la réponse au stress. MAP4343 a montré des effets de type antidépresseurs dans ces deux modèles, mais aussi une correction des déficits cognitifs présents chez les souris ayant subi la défaite sociale. Comme MAP4343 a aussi montré un effet pro-cognitif chez des souris non stressées, nous avons étudié son influence sur la plasticité morphologique et synaptique de neurones en culture. MAP4343 est capable d'augmenter la pousse neuritique et de promouvoir la formation de protrusions (type épines dendritiques). En outre, nous avons montré pour la première fois que MAP4343 peut augmenter l'activation et l'expression de kinases intracellulaires, telles que ERK ou Akt, impliquées dans les voies de la plasticité neuronale. Cet effet pourrait être la conséquence indirecte de l'activation par MAP4343, de MAP2, mais également de protéines liées à l'actine telle que la cortactine. Cependant, les mécanismes qui relient ces protéines du cytosquelette et les kinases des voies de la plasticité restent à élucider. Au final, l'effet du MAP4343 peut conduire à une augmentation de l'expression du BDNF (brain-derived neurotrophic factor) et in fine une hyperactivité des voies de signalisation déclenchée par sa liaison à son récepteur tropomyosin receptor kinase B (TrkB). Les résultats obtenus dans ce travail montrent que MAP4343 pourrait être un candidat pour le traitement de la dépression, puisqu'il est capable de promouvoir la plasticité neuronale et d'augmenter les capacités cognitives, via un mécanisme d'action original impliquant le cytosquelette.

  • Titre traduit

    Antidepressant-like effects and mechanism of action of MAP4343, a pregnenolone derivative that targets the microtubule cytoskeleton


  • Résumé

    Major depressive disorder (MDD) is a mental disorder that, in addition to depressed mood, is also characterized by several symptoms including cognitive deficits. Current pharmacotherapy displays significant limitations since 30 to 40% of patients fail to achieve remission. In addition, the classical treatments do not properly alleviate the cognitive impairments observed in MDD that could rely on neuroplasticity alterations. MAP4343 is a pregnenolone derivative that displayed antidepressant-like activity in animals, triggering more rapid and more persistent efficacy than fluoxetine, a selective serotonin reuptake inhibitor currently prescribed in patients. More precisely, MAP4343 rescued the depressive-like phenotype induced by the isolation-rearing model of depression in rats, and restored locomotor and exploratory activity, additionally to physiological features increased after chronic psychosocial stress in tree shrews. Moreover, MAP4343 promoted neurite outgrowth, probably through its binding to microtubule-associated protein 2 (MAP2). This compound also improved the recovery of locomotor function after spinal cord injury in rats suggesting neuro-regenerative properties. Given these findings, we hypothesized that MAP4343 antidepressant-like activity could rescue the cognitive deficits observed in depressive-like models, and which may rely on its ability to promote neuroplasticity. Hence, the aim of this thesis was to further characterize the antidepressant-like activity of MAP4343 by focusing on cognitive aspects, and to elucidate its mechanism of action related to the cellular pathways that trigger plasticity. MAP4343 action on depressive-like behavior was evaluated in mice subjected to chronic stress induced by social defeat, and in transgenic mice having altered stress responses. MAP4343 had antidepressant-like activity in both models, and reversed cognitive deficits observed in defeated animals. Since this molecule also had pro-cognitive action in unstressed mice, we hypothesized that its activity could be based on neuronal plasticity enhancement. To investigate this question, MAP4343 effects on neuronal plasticity was assessed in cultured neurons, showing that it promoted neurite outgrowth and increased the density of spine-like protrusions. We demonstrated that, besides MAP2, MAP4343 increases the expression of cortactin, an actin-related protein, demonstrating its capacity to enhance cytoskeleton function. In addition, we showed for the first time that it promotes the activation and the expression of various intracellular kinases such as Erk or Akt, considered as key actors in neuronal plasticity pathways. The activation of kinases may result from the activation of cytoskeleton proteins by MAP4343, via a cellular pathway which has to be investigated. MAP4343 action eventually leads to an upregulation of brain-derived neurotrophic factor signaling pathways, including its high affinity receptor tropomyosin receptor kinase B. Overall, the results obtained in this work showed that MAP4343 could be a serious candidate for depression treatment, since it directly promoted neuroplasticity and enhanced cognitive performances through an original mechanism of action involving the cytoskeleton.