Mécanismes de la neuropathie diabétique : nouveaux mécanismes cellulaires comme approche thérapeutiques

par Mohamed El massry

Projet de thèse en Neurosciences

Sous la direction de Charbel Massaad et de Assaad antoine Eid.

Thèses en préparation à Sorbonne Paris Cité , dans le cadre de 563 médicament, toxicologie, chimie, imageries (MTCI) , en partenariat avec Toxicologie pharmacologie et signalisation cellulaire (equipe de recherche) depuis le 29-03-2017 .


  • Résumé

    Plusieurs essais cliniques n'ont pas permis de montrer l'amélioration de la neuropathie diabétique chez les patients atteints de diabète de type 1 et 2. Avancement dans le domaine a conclu que, ce qui est nécessaire dans la neuropathie diabétique, est une thérapie de combinaison, en bloquant les composantes de multiple voies. Pour ce faire, la compréhension des voies cellulaires et moléculaires conduisant à une lésion est obligatoire. Ainsi, le contrôle euglycémique, associé à une thérapie adjuvante antioxydante et / ou neurotrophique (s), pourrait fournir le premier traitement efficace pour la neuropathie diabétique peripherique. Cette étude se concentre sur la fourniture de nouvelles connaissances sur la pathophysiologie des cellules de Schwann au cours de l'apparition et le développement du diabète, en étudiant les voies cellulaires et moléculaires qui conduit à la lésion au niveau des celules Schwann. L'identification de ces changements mécanistique nous permettra de concevoir la thérapie adjuvante souhaitée qui peut nous aider à combattre la neuropathie diabétique peripherique .Notre hypothèse est que le diabète induit un stress oxydatif secondaire à l'altération des niveaux et des activités de certaines NADPH oxydases, en particulier Nox1 et Nox4. Le stress oxydatif résultant entraînera à son tour un changement dans les voies de signalisation impliquant l'oxysterol / LXR et les voies mTOR, menant à la lésion des cellules de Schwann et contribuant à l'apparition et la progression de neuropathie diabétique peripherique.Nous proposons de tester cette hypothèse en suivant les objectifs spécifiques ci dessous: Objectif 1. Étudier le ou les mécanismes par lesquels le glucose élevé entraîne une lésion des cellules de Schwann (SC). Plus précisément, nous montrerons que l'induction de ROS par Nox1 ou Nox4 provoque des changements dans les cellules de Schwann phénotypes et fonctions. L'hypertrophie, l'apoptose et la dérégulation de l'expression du gène de la myéline périphérique seront déterminées. Le dysfonctionnement de Schwann sera également évalué et corrélé aux changements de comportement observés pendant l'apparition et le développement de neuropathie. Objectif 2: Déterminer le rôle de l'oxysterol / LXR dans la lésion des SC dans la neuropathie diabétique peripherique (NDP) et définir le mécanisme par lequel le LXR et le NADPH communiquent pour induire cette neuropathie. - Objectif 2A: Montrer que l'inactivation de la voie oxysterol / LXR conduit au développement de manifestations précoces et avancées de lésion SC et NDP. - But 2B: Établir une voie de diaphonie entre l'oxysterol / LXR altération et upregulation de Nox1 et Nox4. Objectif 3: Explorer le rôle des voies mTOR dans la régulation des lésions des cellules de Schwann dans le diabète. - But 3A: Démontrer que l'altération induite par HG dans la voie de signalisation mTORC1 / raptor et / ou la voie de signalisation mTORC2 / rictor favorise la lésion des cellules de Schwann pendant les manifestations précoces et avancées de DPN. - Objectif 3B: Etablir une voie de diaphonie entre les différentes voies de signalisation altérées: NADPH oxydases, Oxysterol / LXR et mTOR.

  • Titre traduit

    Mechanisms of Diabetic Neuropathy : novel cellular mechanisms as therapeutic approaches


  • Résumé

    Several clinical trials have failed to show improvement of diabetic neuropathy in patients with type 1 and 2 diabetes. Advancement in the field concluded that what is required in DN is a combination therapy, by blocking multiple pathway components. In order to do that, understanding the cellular and molecular pathways leading to injury is a must, and that what is so far lacking in this field. Thus, euglycemic control, coupled with adjunct antioxidant and/or neurotrophic support therapy(ies), could provide the first effective treatment for DPN. This study focus on providing new insights into the pathophysiology of Schwann cells during the onset and development of diabetes, by studying the cellular and molecular pathways that leads to SCs injury. Identifying these mechanistic changes will allow us to design the desired adjunct therapy that can help us fighting DPN. Our hypothesis is that diabetes induces oxidative stress secondary to alteration in the levels and activities of selected NADPH oxidases, especially Nox1 and Nox4. The resulting oxidative stress will in turn induce a change in the signaling pathways involving the oxysterol/LXR and the mTOR pathways, leading to Schwann cells injury and contributing to the onset and progression of DPN.We propose to test this hypothesis by completing the following specific aims: Aim 1. To investigate the mechanism(s) by which high glucose results in Schwann cells injury. Specifically, we will show that induction of ROS by Nox1 or Nox4 causes changes in Schwann cells phenotypes and functions. Hypertrophy, apoptosis, and deregulation of peripheral myelin gene expression will be determined. Schwann dysfunction will also be assessed and correlated to behavioral changes seen during the onset and development of DPN. Aim 2: To determine the role of oxysterol/LXR in SCs injury in DPN and to define the mechanism by which LXR and NADPH communicate to induce DPN. - Aim 2A: To show that inactivation of oxysterol/LXR pathway leads to the development of early and advanced manifestations of SC injury and DPN. - Aim 2B: To establish a crosstalk pathway between oxysterol/LXR alteration and upregulation of Nox1 and Nox4. Aim 3: To explore the role of the mTOR pathways in the regulation of Schwann cells injury in diabetes. - Aim 3A: To demonstrate that HG-induced alteration in the mTORC1/raptor-signaling pathway and/or the mTORC2/rictor-signaling pathway promote Schwann cells injury during early and advanced manifestations of DPN. - Aim 3B: To establish a crosstalk pathway between the different altered signaling pathways: NADPH oxidases, Oxysterol/LXR and mTOR. All the experiments in Aims 1 and 2 will be performed in cultured Schwann cells as well as in animal models of type 1 and type 2 diabetes.