Quantification échographique de la stéatose hépatique et évaluation multiparamétrique par IRM de la stéatose hépatique non alcoolique.

par Marco Dioguardi burgio

Thèse de doctorat en Imageries

Sous la direction de Valérie Vilgrain et de Bernard Van beers.

Thèses en préparation à l'Université de Paris (2019-....) , dans le cadre de École doctorale Médicament, Toxicologie, Chimie, Imageries .


  • Résumé

    Ce travail de thèse explore deux thèmes: 1) la quantification non invasive par ultrasons (US) de la stéatose hépatique en utilisant deux nouvelles méthodes : l'estimation de la vitesse du son (SSE) et l'imagerie d'atténuation (ATI). 2) l'évaluation multiparamétrique par IRM de la stéatohépatite non alcoolique (NASH), avec une étude clinique rétrospective et une étude prospective murine. Pour évaluer la performance de la SSE pour le diagnostic et quantification de stéatose hépatique la proton density fat fraction (PDFF) a été utilisé en référence. 50 patients dans une cohorte d'étude et 50 dans une de validation ont étés inclus. La stéatose a été classifiée en fonction des valeurs de PDFF (S0<= 6.5%, S1: 6.5-16.5%, S2: 16.5-22%, S3>= 22%). Basé sur le fit optimal des données dérivé de notre étude nous avons propose une correspondance entre la PDFF et un index graisseux US. Le coefficient de détermination R2 a été utilisé pour évaluer la qualité du fit (robuste si R2>0.6). La SSE a montrée une sensibilité de 80% et une spécificité de 86% pour le diagnostic de stéatose (S1-S3). Une correspondance robuste entre l'index graisseux en US et la PDFF a été démontrée pour les deux cohortes (R2= 0.73 et R2= 0.76). Pour évaluer les performances de l'ATI échographique pour le diagnostic et la quantification de la stéatose hépatique 101 patients ont eu une biopsie et une échographie avec mesure du coefficient d'atténuation (AC) le même jour. La stéatose a été classée absente (S0 <5%), faible (S1 5-33%), modérée (S2 33-66%), ou sévère (S3>66%). La valeur du AC était corrélée avec le degré de stéatose (r=0.58; p<0.01). Les patients avec stéatose (S1-S3) avaient des valeurs d'ATI plus élevées que les patients sans stéatose. Une valeur d'ATI>0.69 dB/cm/MHz avait une sensibilité de 76% et une spécificité de 86% pour le diagnostic de stéatose (S1-S3) (AUC=0.80). Une valeur >0.72 dB/cm/MHz avait une sensibilité de 96% et une spécificité de 74% pour le diagnostic de stéatose modérée-sévère (S2-S3) (AUC=0.89). Pour l'évaluation des patients avec stéatose hépatique non alcoolique nous avons testé la capacité des multiples paramètres IRM (composition des acides gras, PDFF, T2*, susceptibilité magnétique), dérivés d'une seule séquence multi-écho à différencier la stéatose de la NASH. Nous avons inclus rétrospectivement 76 patients avec stéatose, avec référence histologique. Selon l'algorithme FLIP, 39 patients avaient de la NASH. En analyse univariée, la PDFF était plus élevée (15± 8.3% vs 9.9± 5.7%; p<0.01) et le T2* plus court (18.5±5.6ms vs. 21.1±3.4ms ; p=0.02) chez les sujets NASH. En régression logistique, seule la PDFF avait un rôle significatif dans la prédiction de la NASH (O.R. 1.14). Enfin nous avons réalisé un modèle expérimental prospectif de stéatose et NASH. Nous avons inclus 3 groupes de souris nourris respectivement avec une diète normale, une riche en graisses, et une riche en graisses, déficiente en choline et supplémentée en méthionine. Le foie a été scanné avec une IRM dédiée à 7T. Les paramètres PDFF, R2*, susceptibilité magnétique, et les propriétés mécaniques à 400, 600 et 800Hz (storage modulus(G'), loss modulus(G''), damping ratio, complex shear modulus(G*) et les coefficients de dispersion) ont étés obtenus avec des séquences dédiées. Les foies explantés ont été analysés. 16 souris avait un foie normal, 22 de la stéatose (dont 15 avec inflammation et 1 avec ballooning) et 19 de la NASH (dont 15 avec fibrose de grade <2). Le G'' à 400Hz a montré la meilleure AUC pour le diagnostic de NASH (0.82- 95%C.I. 0.69-0.94). Le G'' et le damping ratio à 400 Hz étaient différents entre les souris avec NASH et les souris avec stéatose sans NASH. En analyse multivariée le coefficient de dispersion était corrélé à l'inflammation. En conclusion le SSE et l'ATI ont montré une bonne performance dans la quantification de la stéatose hépatique. Les paramètres viscoélastiques IRM peuvent être utilisés pour diagnostiquer la NASH.

  • Titre traduit

    Ultrasound quantification of hepatic steatosis and multiparametric MRI evaluation of nonalcoholic fatty liver disease.


  • Résumé

    This thesis explores two topics: 1) "non-invasive ultrasound (US) quantification of hepatic steatosis" with two new methods: sound speed estimation (SSE) and attenuation imaging (ATI). 2) "multiparametric magnetic resonance imaging (MRI) evaluation of nonalcoholic steatohepatitis (NASH)" including one clinical retrospective cohort and one murine prospective study. SSE ability in diagnosing and grading hepatic steatosis was tested with MR proton density fat fraction (PDFF) as reference standard. We included 50 patients as training cohort and 50 patients as validation cohort. Hepatic steatosis was classified according to MR-PDFF as: S0<= 6.5%, S1: 6.5-16.5%, S2: 16.5-22%, S3>= 22%. Based on the optimal data fit derived from our study, we proposed a correspondence between MR-PDFF and US fat index. Coefficient of determination R2 was used to evaluate fit quality, and was considered as robust when R2>0.6. SSE showed 80% sensitivity and 86% specificity for steatosis diagnosis (S1-S3) in the training cohort. Robust correspondence between MR-PDFF and the US fat index was found both for the training (R2=0.73) and the validation cohorts (R2=0.76). To evaluate the performance of US Attenuation Coefficient (AC) using ATI for the diagnosis and quantification of hepatic steatosis, liver biopsy was used as reference standard. 101 patients underwent biopsy and US-AC measurement on the same day. Liver steatosis was graded as absent (S0 <5%), mild (S1 5-33%), moderate (S2 33-66%) or severe (S3>66%). AC was positively correlated with steatosis(%) (r=0.58, p<0.01). Patients with (S1-S3) had higher AC than those without steatosis. Patients with S2-3 had higher AC than patients with S0-1. AC>0.69 dB/cm/MHz had a sensitivity and specificity of 76% and 86%, respectively for diagnosing any grade of steatosis (S1-3) (AUROC=0.80), and AC> 0.72 dB/cm/MHz had a sensitivity and specificity of 96% and 74%, respectively for diagnosing S2-S3 (AUROC=0.89). In patients with non-alcoholic fatty liver disease, we investigated the value of several MR parameters (fatty acid composition, PDFF, T2*, magnetic susceptibility) derived from a single multi-echo sequence for distinguishing between NASH and steatosis. We retrospectively included a cohort of 76 patients with non-alcoholic fatty liver disease using histology as reference standard. According to the FLIP algorithm 39/76 patients had NASH. Univariate analysis showed that liver PDFF was higher patients with NASH than in patients with simple steatosis (15± 8.3% vs 9.9± 5.7% p<0.01). Liver T2* was shorter in patients with NASH than in patients with simple steatosis (18.5±5.6ms vs. 21.1±3.4ms; p=0.02). Logistic regression showed that solely PDFF was a determinant of NASH (O.R. 1.14). Finally we performed a study in a murine cohort divided in three groups, receiving respectively a normal diet, a high fat diet and a high fat diet, deficient in choline and supplemented with methionine. The liver was imaged with a 7T small animal MR scanner. PDFF, R2*, magnetic susceptibility and mechanical properties at 400, 600 and 800Hz including storage modulus (G'), loss modulus (G''), damping ratio, complex shear modulus (G*) and wave dispersion coefficient were obtained with dedicated sequences. Explanted livers were evaluated and according to the FLIP algorithm, 16 mice had normal liver, 22 mice had simple steatosis (with inflammation in 15 and ballooning in 1) and 19 mice had NASH (with fibrosis < grade 2 in 15). G'' at 400Hz had the highest AUC for diagnosing NASH (0.82- 95%C.I. 0.69-0.94). G'' and damping ratio at 400 Hz differed significantly between mice with NASH and simple steatosis. At multivariate analysis, wave dispersion coefficient was highly related to liver inflammation. In conclusion SSE and ATI showed good performance in US quantification of hepatic steatosis, while viscosity related MR elastography parameters are helpful for NASH diagnosis.