Variabilité des effets des médicaments en transplantation pédiatrique - Impact pharmacogénétique

par Pauline Lancia

Thèse de doctorat en Pharmacologie

Sous la direction de Evelyne Jacqz-aigrain.

Thèses en préparation à Sorbonne Paris Cité , dans le cadre de École doctorale Médicament, toxicologie, chimie, imageries .


  • Résumé

    La disposition des médicaments dans l'organisme est très variable d'un individu à l'autre. Cette variabilité est à l'origine d'importantes différences pharmacocinétiques conduisant à des variations dans la réponse thérapeutique aux médicaments, aussi bien en terme d'efficacité que de toxicité. Dans ce contexte, nous nous sommes intéressés aux facteurs de variabilité (principalement l'âge et les polymorphismes génétiques) des effets des médicaments prescrits chez l'enfant immunodéprimé (après greffe rénale ou de cellules souches hématopoïétiques). Nos études ont porté sur le tacrolimus et le mycophénolate mofétil (MMF) chez les enfants transplantés rénaux : 1) Analyse des facteurs de variabilité de la réponse au tacrolimus permettant une adaptation posologique pour chaque enfant. 2) Réalisation d'une étude de pharmacovigilance comparant les effets indésirables des anti-calcineurines rapportés par les cliniciens durant les trois premières années post-transplantation rénale. 3) Etude d'association pharmacogénétique entre les principaux variants impliqués dans la disposition du tacrolimus et la survenue du diabète post-transplantation par approche gène-candidat (POR, PPARa, ABCB1, CYP3A5, VDR), après une analyse pharmacologique de la littérature. 4) Etude de l'impact de variants des gènes impliqués dans la pharmacocinétique et l'effet du mycophénolate mofetyl (UGTs, IMPDH, ABCC2) sur le risque de développer des troubles digestifs par approche gène candidat. En parallèle, nous nous sommes intéressés au voriconazole chez les enfants atteints d'une pathologie onco-hématologique, greffés ou dans l'attente d'une greffe: 1) Analyse de la variabilité inter- et intra-individuelle de la disposition du voriconazole par l'analyse des données de suivi thérapeutique chez les enfants traités. 2) Mise au point de la méthode de dosage du voriconazole et de son métabolite principal (N-oxide voriconazole) potentiellement toxique, par spectrométrie de masse (UPLC-MSMS). 3) Etude pharmacogénétique des polymorphismes CYP2C9, 2C19, ABCB1 sur la disposition et la toxicité du voriconazole. Nos résultats, obtenus par l'évaluation de différentes molécules clefs en pédiatrie, confirment l'importance d'études spécifiques à l'enfant pour évaluer l'interaction développement/pharmacogénétique et préciser la balance bénéfices / risques des médicaments.

  • Titre traduit

    Variability of drug effects in transplanted children - Impact of pharmacogenetics


  • Résumé

    The disposition of xenobiotic is highly variable among individuals. This variability results in large pharmacokinetic differences in drug response in terms of efficiency and toxicity. In this context, we studied factors influencing variability response to drugs prescribed in immunocompromised children (after renal transplantation or hematopoietic transplantation). Our studies focused on tacrolimus and mycophenolate mofetil (MMF) in renal transplant children: 1) Analysis of factors influencing therapeutic response of tacrolimus to permit dosage adjustement for each child. 2) Pharmacovigilance study comparing adverse events associated with tacrolimus and cyclosporine and reported by clinicians during the first three years after transplantation. 3) Pharmacogenetic association study between main variants involved in tacrolimus disposition and the risk of diabetes post transplantation using candidate gene approaches (POR, PPARa, ABCB1, CYP3A5, VDR). This study was made possible by an extensive pharmacological analysis of literature. 4) Study of the impact of variants of genes involved in mycophenolate mofetil pharmacokinetic and effect (UGTs, IMPDH, ABCC2) potentially associated with the risk of digestive disorders using candidate gene approaches. In addition, we were interested in voriconazole administration in children with hemato-oncological disease 1) Analysis of inter- and intra-individual variability in voriconazole disposition based on drug monitoring data in children 2) Development of the analytical method for the determination of voriconazole and its main metabolite (N-oxide voriconazole) by ultra-performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry. 3) Pharmacogenetic study of polymorphisms of CYP2C9, CYP2C19, ABCB1 genes on the disposition and toxicity of voriconazole. Our results, based on pharmacological studies of key drugs confirm the importance of specific pediatric studies to the child to evaluate the interaction between development/pharmacogenetics and improve the benefit/risk balance of medicines in pediatrics.