Étude de l’hétérogénéité moléculaire des mésothéliomes pleuraux malins à des fins de thérapie de précision

par Robin Tranchant

Projet de thèse en Oncogénèse

Sous la direction de Didier Jean.

Thèses en préparation à Sorbonne Paris Cité , dans le cadre de 561 hématologie, oncogénèse et biothérapies , en partenariat avec Génomique fonctionnelle des tumeurs solides (equipe de recherche) depuis le 18-09-2014 .


  • Résumé

    Le Mésothéliome Pleural Malin (MPM) est un cancer très agressif affectant la plèvre. Il n’existe, à l’heure actuelle, aucun traitement pour guérir ce cancer qui reste un problème de santé publique. Il est donc important de développer de nouveaux traitements. L’hétérogénéité moléculaire observée dans le MPM peut expliquer la variabilité de survie entre les patients, ainsi que les échecs de nombreux essais cliniques qui sélectionnent rarement les patients selon les caractéristiques moléculaires de leur tumeur. Une classification moléculaire a été développée au laboratoire afin de tenir compte de ces caractéristiques. Elle a permis d’identifier deux groupes moléculaires majeurs de MPM. Une meilleure caractérisation de l’hétérogénéité moléculaire du MPM, notamment en affinant la classification par l’identification de sous-groupes, pourrait permettre, à terme, de définir des stratégies thérapeutiques efficaces, telles que les thérapies ciblées. Dans le cadre de ma thèse, je me suis intéressé à l’hétérogénéité moléculaire du MPM avec pour objectif d’établir de nouvelles thérapies ciblées, en utilisant deux approches distinctes. La première a consisté à étudier les mécanismes de carcinogenèse d’un sous-groupe tumoral de MPM et à définir une approche thérapeutique en fonction des altérations moléculaires spécifiques à ce sous-groupe. La deuxième, à l’inverse, consistait à déterminer l’effet anti-tumoral d’un panel d’inhibiteurs, puis d’établir des corrélations entre la sensibilité à ces inhibiteurs et le phénotype moléculaire des MPM. Ainsi, d’une part, j’ai identifié et caractérisé un sous-groupe tumoral de MPM présentant une double-mutation dans deux gènes suppresseurs de tumeur, NF2 et LATS2, appartenant à la même voie de signalisation, la voie Hippo. Les patients de ce sous-groupe ont un très mauvais pronostic. J’ai identifié une molécule anti-tumorale qui pourrait éventuellement être utilisée, après validation, dans le cadre d’une thérapie ciblée sur les patients appartenant à ce sous-groupe, ainsi qu’un biomarqueur pouvant faciliter l’identification clinique des tumeurs. D’autre part, les effets anti-tumoraux de huit inhibiteurs de voie de signalisation ont été déterminés. La vertéporfine, un inhibiteur du cofacteur de transcription YAP, a été le plus efficace avec un lien entre la sensibilité à cet inhibiteur et la classification moléculaire. J’ai également déterminé un biomarqueur de sensibilité à la vertéporfine potentiellement transposable en clinique. Les résultats obtenus ont permis d'accroître nos connaissances sur les mécanismes de carcinogenèse des différents sous-groupes de MPM, et de proposer une option thérapeutique adaptée. Cette étude constitue un premier pas vers le développement d’un traitement plus personnalisé des MPM.

  • Titre traduit

    Investigation of malignant pleural mesothelioma molecular heterogeneity for precision therapy development


  • Résumé

    Malignant Pleural Mesothelioma (MPM) is a very aggressive cancer arising in the pleura. No treatment is currently available to cure this cancer, which remains a public health problem. Consequently, development of new treatments is needed. MPM molecular heterogeneity, previously described, may explain the survival outcome variability between patients, as well as the failures of many clinical trials that usually do not select MPM patients on the basis of tumor molecular characteristics. Our laboratory has established a molecular classification that takes into account the molecular characteristics and has defined two major MPM molecular groups. A better characterization of the MPM molecular heterogeneity, in particular by refining the classification and identifying new subgroups, would allow defining effective therapeutic opportunities, such as targeted therapies. During my PhD thesis, I focused on MPM tumor heterogeneity with the aim of establishing new-targeted therapies using two distinct approaches. The first one was to study the carcinogenesis mechanisms of a MPM tumor subgroup and to define a therapeutic approach based on the specific molecular alterations of this subgroup. The second one was to determine the anti-tumor effect of a panel of inhibitors and then establish correlations between the inhibitors sensitivity and the MPM molecular phenotype. On the one hand, I identified and characterized a new MPM tumor subgroup characterized by a co-occurring mutation in two tumor suppressor genes, NF2 and LATS2, which belong to the same signaling pathway, the Hippo pathway. Patients in this subgroup have a very poor survival time. I have identified an anti-tumor molecule that could be potentially used, after validation, as part of a target therapy for tumors of this this subgroup. A specific biomarker was identified to facilitate the clinical identification of these patients. On the other hand, the anti-tumor effects of eight signaling pathways inhibitors have been determined. Verteporfin, an inhibitor of the transcriptional cofactor YAP, was the most effective and a link between verteporfin sensitivity and molecular classification was found. I also identified a biomarker of verteporfin sensitivity potentially transposable in clinical practices. These results lead to increase our knowledge on carcinogenesis mechanisms of the different MPM subgroups, and to propose a suitable therapeutic approach. This study is a first step towards the development of more personalized treatments for MPM patients.