Vers la synthèse totale des vibsatines A et B

Towards the total synthesis of vibsatins A and B

• Auteur / Autrice : Luca Allievi
• Direction : Janick Ardisson
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organique
• Date : Soutenance le 30/11/2017
• Etablissement(s) : Sorbonne Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Médicament, toxicologie, chimie, imageries (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement de préparation : Université Paris Descartes (1970-2019)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Synthèse et structure de molécules d'intérêt pharmacologique (Paris ; 1998-2018)
• Jury : Président / Présidente : Louis Fensterbank
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Louis Fensterbank, Xavier Franck, Bastien Nay, Maxime Vitale, Geoffroy Sorin, Marie-Isabelle Lannou
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Xavier Franck, Bastien Nay

Mots clés

Mots clés contrôlés

Neurotrophines

Maladies neurodégénératives

Synthèse totale

Mots clés libres

Synthèse totale

Chimie d'ore

Maladies neurodégénératives

Total synthesis

Gold(I) chemistry

Neurodegenerative diseases

Résumé

De nos jours, l'augmentation de l'incidence des maladies neurodégénératives telles les maladies d'Alzheimer, de Parkinson, et de Huntington, s'explique notamment par l'allongement de l'espérance de vie. Ces troubles sont désormais devenus un réel problème de santé publique et un nombre limité de médicaments efficaces permet de lutter contre ces désordres. La mise au point d'un traitement permettant d'éviter l'apoptose et/ou de favoriser la croissance neuronale reste, à ce jour, un défi. Dans ce contexte, il a été montré que les facteurs neurotrophiques (ou neurotrophines) tel le NGF (Nerve Growth Factor) jouaient un rôle important sur les neurones, avec induction de leur différentiation, de leur survie et de leur croissance. Cependant, leur utilisation thérapeutique pour traiter les maladies neurodégénératives reste limitée en raison de leur demi-vie courte et de leur incapacité à traverser la BHE. Récemment, des composés non-peptidiques et de masse moléculaire faible, susceptibles de mimer les fonctions de ces facteurs neurotrophiques ont été identifiés. Ces petites molécules sont capables d'induire la croissance neuronale par augmentation de l'activité du NGF et des autres facteurs neurotrophiques ou par stimulation de leur biosynthèse. Dans ce cadre, les produits naturels offrent une approche particulièrement prometteuse pour le développement de nouveaux agents thérapeutiques contre la neurodégénérescence. Cependant, l'isolement et la purification de ces produits sont parfois délicats et l'accès à des quantités suffisantes demeure problématique. C'est pourquoi, la synthèse par voie chimique est une alternative intéressante pour accéder aux composés et poursuivre les tests biologiques. En 2014, a été isolée en petites quantités d'une plante chinoise, la vibsatine A, diterpène de structure unique, de type bicyclo[4.2.1]nonane. Ce composé présente une activité neurotrophique puissante puisqu'il est capable d'induire la croissance neuronale de cellules de rat PC12 en présence de NGF à une concentration de 10 µM. Néanmoins, cette première étude se révèle très incomplète. Le projet de thèse visait à développer la première synthèse de la vibsatine A. Une réaction originale de Conia-ène 7-exo-dig, catalysée par un complexe d'or cationique, a été mise au point pour accéder au système bicyclique ponté 5-7, à grande échelle, à partir d'une cyclopentanone énantiomériquement enrichie. La mise en place de l'ensemble des centres asymétriques par transfert de chiralité est en bonne voie d'achèvement.

The ever-increasing prevalence of neurodegenerative disorders is an unsolved worldwide problematic for the healthcare system. Nervous system growth factors, i.e., Neurotrophins, constitute a promising solution to these disorders; however, the development of these polypeptides is currently limited due to their unfavorable pharmacokinetic profile.1-2 In this context, Vibsatin A and B, two diterpenoids isolated as very minor metabolites in 2014 from a rare Chinese plant, have attracted our attention as these compounds were found to greatly enhance neurite outgrowth. Moreover, Vibsatins reveal a structurally dense architecture featuring an unprecedented bicyclo[4.2.1]nonane framework Since no total synthesis has been reported to date, it is important to develop a straightforward chemical route to evaluate and optimize the biological properties of the parent structure. We thus propose to carry out the first total synthesis of Vibsatins according to a scalable (up to 7g) synthetic pathway involving an original gold catalyzed 7-exo-dig cyclization. Noteworthy, stereocenter at C3 has been controlled by tuning the steric hindrance at C1, allowing access to compounds 5 and 6. Concomitantly, in order to overcome the drawbacks linked to Au(I) chemistry, we are developing an alternative simplify methodology based on dual activation starting from ketone.