Reprogrammation des cellules gliales en nouveaux neurones: une nouvelle stratégie pour la réparation du cerveau lésé

par Rory Vignoles

Projet de thèse en Neurosciences - Neurobiologie

Sous la direction de Antoine Depaulis et de Christophe Heinrich.

Thèses en préparation à Grenoble Alpes , dans le cadre de École doctorale chimie et science du vivant (Grenoble) , en partenariat avec Grenoble Institut des Neurosciences (laboratoire) et de Equipe - Antoine Depaulis - CSV - Synchronisation et Modulation des Réseaux dans l'Epilepsie (equipe de recherche) depuis le 01-04-2017 .


  • Résumé

    La conversion de cellules non-neuronales en neurones induits, par un processus dit de «reprogrammation cellulaire», est actuellement en pleine expansion comme une stratégie innovante pour régénérer les neurones perdus dans le cerveau lésé dans de nombreuses pathologies cérébrales, telles que les AVC, les maladies neurodégénératives ou encore les Epilepsies. Nous avons montré précédemment que les cellules gliales peuvent être reprogrammées en neurones fonctionnels, par expression forcée de facteurs dits «neurogéniques». Le challenge est désormais de convertir, dans un contexte physiopathologique, ces cellules gliales pour donner des neurones matures qui s'intègrent de façon fonctionnelle dans les réseaux neuronaux existants et ce, avec des effets bénéfiques contre la pathologique. L'Epilepsie est un problème de santé majeur, et environ 30% des patients épileptiques souffrent de crises qui ne peuvent pas être contrôlées par les médicaments actuels. C'est tout particulièrement le cas de l'Epilepsie Mésio-Temporale (ou MTLE), qui est la forme la plus courante des Epilepsies pharmacorésistantes. La MTLE est associée à une prolifération anormale de cellules gliales et à une perte de neurones inhibiteurs, toutes deux responsables des crises. Aussi, en utilisant un modèle murin de MTLE et des tissus humains provenant de résection chirurgicale chez les patients souffrant de MTLE, l'objectif de ce projet de thèse est de convertir les cellules gliales épileptiques en nouveaux neurones inhibiteurs, pour compenser la perte des neurones inhibiteurs endogènes et ainsi réduire les crises.

  • Titre traduit

    Direct reprogramming of glial cells into induced neurons: A new strategy to repair the injured brain


  • Résumé

    Direct cellular reprogramming of non-neuronal cells into clinically relevant neurons emerges as a highly innovative strategy to regenerate lost neurons for brain repair. We previously showed that glial cells from the mouse cerebral cortex can be reprogrammed to generate functional neurons both in vitro and in vivo by forced expression of neurogenic transcription factors. One of the next challenge is to achieve in vivo reprogramming of somatic cells residing within the injured brain -in pathophysiological conditions- into fully functional neurons, that acquire a specific phenotype, functionally integrate into endogenous neuronal networks, and modulate the pathological network activity with beneficial effects. Our group has chosen to reprogram reactive glia residing within the epileptic brain into GABAergic induced neurons (iNs). Epilepsy is a major clinical problem and >30% of epileptic patients suffer from pharmacoresistant seizures. In particular, Mesio-Temporal Lobe Epilepsy (MTLE), the most common form of intractable epilepsies, is characterized by recurrent seizures in the hippocampus. MTLE is associated with a proliferation of astroglia and a loss of GABAergic neurons in the hippocampus, which have been both suggested to participate in the increased neuronal excitability responsible for seizures. Therefore, we hypothesize that a procedure to limit astroglia proliferation and reintroduce GABAergic neurons within hippocampal epileptic networks (via glia-to-neuron conversion) represents an innovative strategy to restore lost inhibitory transmission and ultimately reduce seizures. Using mouse models of epilepsy and surgical specimens resected from human MTLE patients, the aim of the project is to reprogram reactive glial cells from the epileptic hippocampus into functional GABAergic neurons that restore lost inhibition and reduce seizure activity. To achieve this goal, three research axes will be followed: - Aim 1: To reprogram in vitro mouse glial cells into GABAergic iNs by forced expression of neurogenic TFs. - Aim 2: To reprogram in vitro glial cells isolated from surgical specimens resected from human MTLE patients into GABAergic iNs. - Aim 3: Asses functionality of reprogrammed human iNs in vivo.