Hypoxie intermittente dans les suites d'un accident vasculaire cérébral : de la pathologie à l'application thérapeutique

par Sébastien Baillieul

Projet de thèse en MBS - Modèles, méthodes et algorithmes en biologie, santé et environnement

Sous la direction de Samuel Vergès et de Jean-Louis Pépin.

Thèses en préparation à Grenoble Alpes , dans le cadre de École doctorale ingénierie pour la santé, la cognition, l'environnement (Grenoble) , en partenariat avec Hypoxie et Physiopathologie cardiovasculaire et respiratoire (laboratoire) et de Hypoxie-exercice (equipe de recherche) depuis le 20-03-2017 .


  • Résumé

    Titre : Hypoxie intermittente dans les suites d'un accident vasculaire cérébral : de la pathologie à l'application thérapeutique Résumé Les accidents vasculaires cérébraux (AVC) représentent la seconde cause de décès et la troisième cause de handicap à l'échelon mondial (1). Au sein de l'union européenne, la prévalence des AVC s'élève à 6 millions de personnes, avec une incidence de 1,1 millions de nouveaux cas chaque année. Dans les suites d'un AVC, l'hypoxie intermittente (HI) peut-être soit délétère (troubles respiratoires du sommeil, i.e. syndrome d'apnées obstructives du sommeil), soit bénéfique (conditionnement hypoxique). L'objectif principal de ce projet de thèse est d'investiguer les relations entre AVC et HI, de la physiologie à la physiopathologie. Hypoxie intermittente délétère dans les suites d'un AVC : épidémiologie, traitement du syndrome d'apnées obstructives du sommeil post-AVC et son influence sur la récupération fonctionnelle Les troubles respiratoires du sommeil sont à ce jour considérés comme un facteur de risque indépendant de survenue d'un AVC (2) et leur incidence est élevée dans les suites d'un AVC ischémique (2-4). Les patients présentant de manière concomitante un AVC et un syndrome d'apnées obstructives du sommeil présentent également un risque acrru d'aggravation neurologique et de moindre récupération fonctionnelle (5). Si les associations entre la localisation de l'AVC à la phase aiguë et la survenu de troubles respiratoires du sommeil commencent à être décrits (3, 5, 6), l'évolution du syndrome d'apnées obstructives du sommeil à un délai subaigu et/ou chronique après AVC n'est à ce jour pas encore caractérisé. L'objectif de cette cohorte prospective est d'investiguer les associations entre la localisation de l'AVC, la sévérité du syndrome d'apnées obstructives du sommeil et la récupération fonctionnelle des patients après AVC. Conduite au sein du laboratoire du sommeil du Centre Hospitalier Universitaire Grenoble Alpes (Pr Pépin Jean-Louis) conjointement avec le service de Neurologie Vasculaire (Dr Detante Olivier), cette cohorte représentera la première cohorte prospective sur cette thématique à ce jour. Conditionnement hypoxique après AVC – le projet PLASTIHC (PLAsticity, Security and Tolerance to Intermittent Hypoxic Conditioning following stroke) Dans les suites d'un AVC, malgré une récupération partielle spontanée, plus de 50% des patients conservent des déficiences résiduelles qui représentent une charge majeure sur les plans humain, social et économique, affectant le patient, ses proches et la société. Cette charge va probablement augmenter du fait du vieillissement de la population et de la progression des facteurs de risque cardiovasculaires, en premier lieu desquels le diabète. Le développement et la mise en place d'interventions pour réduire les déficiences résiduelles liées à l'AVC représentent un besoin urgent. Les traitements visant à améliorer la récupération et les prises en charge rééducatives, visant toutes deux à induire et stimuler la plasticité cérébrale, à optimiser la fonction dans les aires cérébrales épargnées ou à développer des stratégies compensatoires pour améliorer la fonction globale bénéficient d'un fenêtre temporelle extensive dont la durée s'étend de quelques jours à plusieurs mois après l'AVC. Leur développement représente un besoin urgent, basé sur une compréhension précise de la physiopathologie de l'AVC. Dans les suites immédiates de la survenue d'un AVC, et synergiquement aux effets spécifiques des traitements conventionnels de la phase aiguë de l'AVC, de nombreux mécanismes endogènes de neuroprotection sont mis en œuvre spontanément et physiologiquement (7), agissant de manière séquentielle et synergique à des fins de neuroprotection et de stimulation des mécanismes de réparation cérébrale (8). La protection, la récupération cérébrale et la plasticité après AVC représentent encore actuellement un challenge en neurologie et neuro-rééducation, les traitements pharmacologiques étant le plus souvent insuffisamment efficace. Il est à ce jour établi que conditionner le système nerveux central peu stimuler des mécanismes endogènes de neuroprotection, par l'intermédiaire de mécanismes de reprogrammation génétique (7-9). Le conditionnement est une procédure par laquelle un stimulus potentiellement délétère est appliqué juste en-dessous du seuil pathogène à l'organisme (10-12). Comme les mécanismes de lésion, de mort et de réparation cellulaire se recoupent, induire une résistance et/ou une tolérance endogènes ou encore favoriser la récupération cérébrale peut être induit par de nombreux stimuli différents (9). Alors que l'hypoxie est reconnue comme un mécanisme impliqué dans la physiopathogénie de nombreuses pathologies, des données expérimentales indiquent que l'exposition à des doses spécifiques d'hypoxie (par l'exposition à un mélange gazeux hypoxique) peut-être neuroprotecteur (7, 10, 11, 13). Le pré-conditionnement est défini comme l'exposition d'un système ou d'un organe au stimulus conditionnant avant l'apparition du processus pathologique, dans l'objectif d'induire une tolérance ou une résistance au processus pathologique à venir. Le post-conditionnement quant à lui est défini comme l'exposition au stimulus conditionnant après la survenue du processus pathologique ou du dommage tissulaire, dans l'objectif de stimuler la réparation tissulaire ou la neuroplasticité. L'AVC étant un événement imprévisible, traduire les techniques de pré-conditionnement hypoxique en pratique clinique semble à ce jour irréalisable. Toutefois, développer des stratégies de post-conditionnement pour améliorer la récupération cérébrale et la neuroplasticité semble pertinent sur le plan clinique et rééducatif. En stimulant les mécanismes de protection et de réparation endogènes, le conditionnement hypoxique pourrait représenter un traitement non-pharmacologique à visée neurologique innovant, sécure et efficace dans le champ de la neuroplasticité et de la réparation cérébrale, tel qu'encouragé par de nombreux travaux précliniques. Toutefois, la traduction clinique de ces essais précliniques n'a à ce jour pas encore été entreprise, et de nombreuses questions restent à être investiguées et clarifiées, à commencer par celle de la sécurité. Chez l'homme, les stratégies de conditionnement hypoxique consistant en l'inhalation d'un mélange gazeux avec une fraction inspiratoire de dioxygène réduite ont été appliquées avec succès dans d'autres pathologies neurologiques telles que les traumatismes médullaires, avec des résultats encourageants sur le plan de la fonction motrice respiratoire et squelettique (14). Comme aucun événement indésirable ou délétère n'a été rapporté au cours de ces études préliminaires prometteuses, ces résultats encouragent le développement de stratégies de conditionnement hypoxique pour améliorer la fonction motrice respiratoire et squelettique dans de nombreuses pathologies neurologiques. Le deuxième volet de cette thèse aura pour objectif de déterminer la sécurité, la tolérance et les bénéfices potentiels du conditionnement hypoxique intermittent sur la récupération fonctionnelle après AVC. Nous formulons l'hypothèse que le post-conditionnement hypoxique représente une thérapeutique sécure après AVC et pourrait également améliorer et favoriser la neuroplasticité et la fonction en combinaison avec les soins de rééducation habituels. L'objectif principal de ce projet est d'investiguer la sécurité et la faisabilité d'une stratégie de conditionnement hypoxique combinée à une prise en charge rééducative conventionnelle à un délai subaigu (1 mois) après l'AVC. Parallèlement, les bénéfices fonctionnels potentiels d'une telle thérapeutique sur la fonction motrice, l'équilibre et les performances de marche seront évalués. Le substratum neurophysiologique de la neuroplasticité induite par le conditionnement hypoxique à un délai subaigu après AVC seront également investigués, sur la base de marqueurs biologiques et d'imagerie. 1. Cramer SC, Wolf SL, Adams HP, Jr., Chen D, Dromerick AW, Dunning K, et al. Stroke Recovery and Rehabilitation Research: Issues, Opportunities, and the National Institutes of Health StrokeNet. Stroke. 2017. 2. Hermann DM, Bassetti CL. Role of sleep-disordered breathing and sleep-wake disturbances for stroke and stroke recovery. Neurology. 2016;87(13):1407-16. 3. Brown DL, Mowla A, McDermott M, Morgenstern LB, Hegeman G, 3rd, Smith MA, et al. Ischemic stroke subtype and presence of sleep-disordered breathing: the BASIC sleep apnea study. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2015;24(2):388-93. 4. Brown DL, Lisabeth LD, Zupancic MJ, Concannon M, Martin C, Chervin RD. High prevalence of supine sleep in ischemic stroke patients. Stroke. 2008;39(9):2511-4. 5. Good DC, Henkle JQ, Gelber D, Welsh J, Verhulst S. Sleep-disordered breathing and poor functional outcome after stroke. Stroke. 1996;27(2):252-9. 6. Fisse AL, Kemmling A, Teuber A, Wersching H, Young P, Dittrich R, et al. The Association of Lesion Location and Sleep Related Breathing Disorder in Patients with Acute Ischemic Stroke. PLoS One. 2017;12(1):e0171243. 7. Dirnagl U, Simon RP, Hallenbeck JM. Ischemic tolerance and endogenous neuroprotection. Trends in Neurosciences. 2003;26(5):248-54. 8. Gutierrez M, Merino JJ, Alonso de Lecinana M, Diez-Tejedor E. Cerebral protection, brain repair, plasticity and cell therapy in ischemic stroke. Cerebrovasc Dis. 2009;27 Suppl 1:177-86. 9. Stenzel-Poore MP, Stevens SL, King JS, Simon RP. Preconditioning reprograms the response to ischemic injury and primes the emergence of unique endogenous neuroprotective phenotypes: a speculative synthesis. Stroke. 2007;38(2 Suppl):680-5. 10. Dirnagl U, Becker K, Meisel A. Preconditioning and tolerance against cerebral ischaemia: from experimental strategies to clinical use. The Lancet Neurology. 2009;8(4):398-412. 11. Verges S, Chacaroun S, Godin-Ribuot D, Baillieul S. Hypoxic Conditioning as a New Therapeutic Modality. Front Pediatr. 2015;3:58. 12. Dezfulian C, Garrett M, Gonzalez NR. Clinical application of preconditioning and postconditioning to achieve neuroprotection. Transl Stroke Res. 2013;4(1):19-24. 13. Rybnikova E, Samoilov M. Current insights into the molecular mechanisms of hypoxic pre- and postconditioning using hypobaric hypoxia. Front Neurosci. 2015;9:388. 14. Gonzalez-Rothi EJ, Lee KZ, Dale EA, Reier PJ, Mitchell GS, Fuller DD. Intermittent hypoxia and neurorehabilitation. J Appl Physiol (1985). 2015;119(12):1455-65.

  • Titre traduit

    Intermittent hypoxia following stroke: from pathology to treatment.


  • Résumé

    Title: Intermittent hypoxia following stroke: from pathology to treatment. Abstract: Stroke is the second leading cause of death and the third leading cause of disability-adjusted life years worldwide (1). In the European Union, stroke affects approximatively 6 million people, with 1.1 million new cases every year. Following stroke, intermittent hypoxia could be either deleterious (sleep disordered breathing, i.e. obstructive sleep apnoea) or beneficial (intermittent hypoxic conditioning). The main aim of this thesis project is to investigate the relationship between stroke and intermittent hypoxia, from physiology to pathology. Deleterious intermittent hypoxia following stroke: epidemiology, treatment of post-stroke obstructive sleep apnoea and its influence on recovery Sleep-disordered breathing are considered as an independent risk for stroke (2) and are highly prevalent following an ischemic stroke (2-4). Patients presenting both stroke and OSA are at increased risk of early neurological worsening and decreased functional recovery (5). If the acute associations between stroke location and the occurrence of sleep disordered breathing following stroke begin to be described (4, 6), the time-course of OSA at a subacute and/or chronic delay post stroke are not yet characterized. The objective of this prospective cohort is to investigate the associations between stroke location, OSA severity and functional recovery of post-stroke patients. Conducted in the sleep laboratory of Grenoble-Alpes University Hospital (Pr Pépin Jean-Louis) conjointly with the Stroke Unit (Dr Detante Olivier), this cohort will represent the first prospective collection on this topic to date. Intermittent hypoxic conditioning following stroke – the PLASTIHC project (PLAsticity, Security and Tolerance to Intermittent Hypoxic Conditioning following stroke) Despite spontaneous recovery, more than 50% of stroke patients have residual impairment, causing a major human and economic burden, affecting the patients, their relatives and society. This burden is expected to increase, due to aging of the population and the progression of cardiovascular risk factors, especially diabetes. Interventions to alleviate residual impairment are urgently needed to limit the burden of stroke. Recovery and rehabilitation treatments, aiming at inducing neuroplasticity, maximizing function in unaffected brain areas or implementing compensatory strategies to improve overall function benefit from an extensive time window that range from days to months. Their development is urgently needed, based on an accurate comprehension of stroke pathophysiology. Early after stroke, and along with the specific effects of conventional acute stroke therapies, several endogenous neuroprotective mechanisms are spontaneously engaged (7), acting sequentially to achieve neuroprotection and stimulate brain repairing processes (8). Neuroprotection, brain recovery and plasticity following stroke still represent a challenge in neurology and neurorehabilitation as pharmacology treatments are often insufficiently effective. It is now well established that conditioning the central nervous system can trigger endogenous mechanisms of neuroprotection, acting through genomic reprograming (7, 9). Conditioning refers to a procedure by which a potentially deleterious stimulus is applied near to but below the threshold of damage to the organism (10-12). As mechanisms of cell injury, death and repair overlap, inducing endogenous resistance and tolerance to injury or promoting recovery can be induced by several distinct stimuli (9). While hypoxia is well recognized as a common underlying mechanism of many pathological conditions, experimental data indicate that exposure to specific doses of hypoxia (by breathing a hypoxic gas mixture) can be neuroprotective(7, 10, 11, 13). Preconditioning is defined as the exposure of a system or an organ to the conditioning stimulus before injury onset, to induce tolerance or resistance to the subsequent injury. Postconditioning refers to the application of the conditioning stimulus after injury or damage, to stimulate tissue reparation or neuroplasticity. As stroke is an unpredictable event, translating hypoxic preconditioning to clinical practice seems difficult. However, developing postconditioning strategies to enhance brain recovery and neuroplasticity is of clinical and rehabilitative relevance. By inducing endogenous neuroprotection, hypoxic conditioning may represent a harmless and efficient non-pharmacological innovative neuro-therapeutic modality in the field of neuroplasticity and brain repair, as supported by many preclinical studies. However, the gap between bench and bedside has not yet been fulfilled, and many issues remain to be experiment and clarify and first of all, safety. In humans, hypoxic conditioning strategies consisting in the inhalation of gas mixtures with reduced oxygen fraction has been successfully applied in other neurological conditions such as spinal cord injury, with supportive results on respiratory and non-respiratory motor function (14). As no harmful event have been reported in those promising seminal studies, these results support the development of hypoxic conditioning strategies in humans to enhance motor and respiratory function in several neurologic diseases. The second component of this thesis will aim to determine the potential benefits of intermittent hypoxic conditioning on stroke recovery. We hypothesize that hypoxic postconditioning represent a safe therapeutic mean post-stroke. We further hypothesize that hypoxic conditioning could enhance neuroplasticity and function in combination with conventional rehabilitative care. The main objective of this project is to investigate the safety and feasibility of a hypoxic conditioning strategy combined with conventional rehabilitative care at a subacute delay post-stroke. We will further investigate the potential functional benefits of such a therapeutic approach on motor function, gait and balance. The neurophysiological substrates of hypoxic conditioning-triggered neuroplasticity at a subacute delay post-stroke will also be investigated, based on biological and imagery markers. 1. Cramer SC, Wolf SL, Adams HP, Jr., Chen D, Dromerick AW, Dunning K, et al. Stroke Recovery and Rehabilitation Research: Issues, Opportunities, and the National Institutes of Health StrokeNet. Stroke. 2017. 2. Hermann DM, Bassetti CL. Role of sleep-disordered breathing and sleep-wake disturbances for stroke and stroke recovery. Neurology. 2016;87(13):1407-16. 3. Brown DL, Lisabeth LD, Zupancic MJ, Concannon M, Martin C, Chervin RD. High prevalence of supine sleep in ischemic stroke patients. Stroke. 2008;39(9):2511-4. 4. Brown DL, Mowla A, McDermott M, Morgenstern LB, Hegeman G, 3rd, Smith MA, et al. Ischemic stroke subtype and presence of sleep-disordered breathing: the BASIC sleep apnea study. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2015;24(2):388-93. 5. Good DC, Henkle JQ, Gelber D, Welsh J, Verhulst S. Sleep-disordered breathing and poor functional outcome after stroke. Stroke. 1996;27(2):252-9. 6. Fisse AL, Kemmling A, Teuber A, Wersching H, Young P, Dittrich R, et al. The Association of Lesion Location and Sleep Related Breathing Disorder in Patients with Acute Ischemic Stroke. PLoS One. 2017;12(1):e0171243. 7. Dirnagl U, Simon RP, Hallenbeck JM. Ischemic tolerance and endogenous neuroprotection. Trends in Neurosciences. 2003;26(5):248-54. 8. Gutierrez M, Merino JJ, Alonso de Lecinana M, Diez-Tejedor E. Cerebral protection, brain repair, plasticity and cell therapy in ischemic stroke. Cerebrovasc Dis. 2009;27 Suppl 1:177-86. 9. Stenzel-Poore MP, Stevens SL, King JS, Simon RP. Preconditioning reprograms the response to ischemic injury and primes the emergence of unique endogenous neuroprotective phenotypes: a speculative synthesis. Stroke. 2007;38(2 Suppl):680-5. 10. Dirnagl U, Becker K, Meisel A. Preconditioning and tolerance against cerebral ischaemia: from experimental strategies to clinical use. The Lancet Neurology. 2009;8(4):398-412. 11. Verges S, Chacaroun S, Godin-Ribuot D, Baillieul S. Hypoxic Conditioning as a New Therapeutic Modality. Front Pediatr. 2015;3:58. 12. Dezfulian C, Garrett M, Gonzalez NR. Clinical application of preconditioning and postconditioning to achieve neuroprotection. Transl Stroke Res. 2013;4(1):19-24. 13. Rybnikova E, Samoilov M. Current insights into the molecular mechanisms of hypoxic pre- and postconditioning using hypobaric hypoxia. Front Neurosci. 2015;9:388. 14. Gonzalez-Rothi EJ, Lee KZ, Dale EA, Reier PJ, Mitchell GS, Fuller DD. Intermittent hypoxia and neurorehabilitation. J Appl Physiol (1985). 2015;119(12):1455-65.