Sensibilité à la radiothérapie dans les cancers de la vessie. Influence des sous-groupes de cancer de la vessie et de l'inhibition TYRO3

par Linda Silina

Projet de thèse en Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie

Sous la direction de François Radvanyi.

Thèses en préparation à Paris Saclay , dans le cadre de École doctorale Cancérologie, Biologie, Médecine, Santé (Villejuif, Val-de-Marne) , en partenariat avec Mécanismes moléculaires du développement de la glande mammaire (laboratoire) , Oncologie moléculaire (equipe de recherche) et de Université Paris-Sud (établissement de préparation de la thèse) depuis le 01-10-2016 .


  • Résumé

    Le cancer de la vessie est l'un des cancers les plus courants, il est le quatrième cancer chez les hommes en termes d'incidence en Europe. Le cancer de la vessie envahissant le muscle (CVIM) est une maladie mortelle. LES CVIM sont hétérogènes et un certain nombre de sous-groupes ont été récemment identifiés. Ces sous-groupes présentent des sensibilités à la chimiothérapie différentes. Cependant, la radiosensibilité de ces sous-groupes demeure inconnue. La cystectomie demeure le traitement standard de référence pour les CVIM mais la radiothérapie associée à une chimiothérapie et une résection transurétrale de la tumeur apparaît comme un traitement alternatif conservateur. Augmenter la sensibilité d'une tumeur à la radiothérapie permettrait d'améliorer l'efficacité du traitement et de limiter ses effets secondaires. Il serait important d'identifier les sous-groupes de CVIM les plus susceptibles de bénéficier de ce traitement conservateur. Le récepteur à activité tyrosine kinase appartement à la famille TAM, TYRO3 est surexprimée dans 70% des CVIM et joue un rôle anti-apoptotique dans le cancer de la vessie. L'inhibition de TYRO3 devrait permettre de sensibiliser les cellules tumorales de la vessie à la radiothérapie. Ce projet vise à: 1) étudier la radiosensibilité des différents sous-groupes moléculaires des cancers de la vessie, dans une cohorte existante de 200 patients atteints de cancer de la vessie et traité dans des conditions identiques avec un traitement de radio-chimiothérapies simultanées et préservation de la vessie. Cette cohorte est suivie à l'Hôpital européen Georges Pompidou (HEGP). Les tissus tumoraux en bloc de paraffine sont disponibles pour permettre le sous typage moléculaire des tumeurs. 2) étudier le potentiel de radiosensibilisation de thérapie anti-TYRO3 dans les sous-groupes de cancer de la vessie, à la fois in vitro et in vivo. Nous espérons obtenir des anticorps anti-TYRO3 blokant son activité ou des petites molécules inhibitrices de son activité kinase mais nous disposons déjà afin d'évaluer la preuve de concept de siARN TYRO3 qui sont efficaces à la fois in vitro et in vivo dans des lignées cellulaires xénogreffées chez les souris nude; 3) caractériser les mécanismes d'action des TYRO3 dans cette maladie. Ce projet interdisciplinaire devrait être d'intérêt en termes de recherche clinique et fondamentale. Il devrait conduire à la mise au point de nouveaux modes de traitement conservateur pour le cancer de la vessie localement avancé, qui reste une maladie mortelle; Ce projet impliquera la biologie moléculaire, la biochimie et des expériences in vitro et in vivo. Il comportera également des collaborations avec des bioinformaticiens et les cliniciens

  • Titre traduit

    Sensitivity to radiotherapy in bladder cancers. Influence of bladder cancer subgroups and of TYRO3 inhibition.


  • Résumé

    Bladder cancer is one of the most common cancers, it is the fourth cancer in men in terms of incidence in Europe. Muscle-invasive bladder cancer (MIBC) is a lethal disease. MIBCs are heterogeneous and a number of subgroups with different outcomes and chemosensitivities have recently been identified. However, the radiosensitivity of these subgroups remains unknown. Cystectomy remains the standard treatment for MIBC, but radiotherapy coupled with chemotherapy and tumor transurethral resection is emerging as a conservative treatment. Increasing tumor sensitivity to radiation would improve the efficacy of radiotherapy, limiting its side-effects and reducing the need for cystectomy, with its known drawbacks. It will be important to identify the subgroups most likely to benefit from this conservative treatment. The TYRO3 tyrosine kinase receptor is overexpressed in 70% of MIBCs and plays an anti-apoptotic role in bladder cancer. TYRO3 inhibition should thereforeensitize bladder tumor cells to radiotherapy. This project aims: 1) to study the radiosensitivity of the various molecular subgroups of bladder cancers, in an existing cohort of 200 bladder cancer patients treated in identical conditions, by first-line bladder-preserving concurrent chemoradiation, followed at Georges Pompidou European Hospital (HEGP), for whom paraffin-embedded tumor tissues are available for molecular typing; 2) to investigate the radiosensitizing potential of anti-TYRO3 therapy in bladder cancer subgroups, both in vitro and in vivo, as we have identified TYRO3 siRNAs that are effective both in vitro and in vivo, in cell lines xenografted into nude mice; 3) to characterize the mechanisms of action of TYRO3 in this disease. This interdisciplinary project should be of interest in terms of both clinical and basic research. It should lead to the development of new modes of conservative treatment for locally advanced bladder cancer, which remains a lethal disease; This project will involve molecular biology, biochemistry, and experiments in vitro and in vivo. It will also involve collaborations with bioinformaticians and clinicians.