Rôle de l'ADP-ribosylation de l'ADN dans la réparation de l'ADN: applications aux thérapeutiques anticancéreuses

par Elie Matta

Projet de thèse en Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie

Sous la direction de Alexander Ishchenko.

Thèses en préparation à Paris Saclay , dans le cadre de Cancérologie : biologie - médecine - santé , en partenariat avec Cnrs UMR 8200 - Stabilité Génétique et Oncogenèse (laboratoire) et de université Paris-Sud (établissement de préparation de la thèse) depuis le 11-01-2017 .


  • Résumé

    L'ADN cellulaire est constamment exposé à des sources d'endommagement qui causent des cassures simple ou double brin de l'ADN (SSB ou DSB respectivement). Les dommages à l'ADN et les mécanismes de réparation jouent un rôle crucial dans la sensibilité et la résistance des cellules tumorales pendant et après les traitements anticancéreux. Nos études récentes ont montré un nouveau type d'activité des protéines de PARP de mammifères qui peuvent directement fixer des fragments mono- ou poly (ADP-ribose) (MAR ou PAR, respectivement) non seulement aux protéines, mais aussi aux extrémités des cassures de l'ADN. Il est généralement admis que la d'ADP-ribosylation des protéines médiée par les PARPs joue un rôle important dans la réparation des cassures de l'ADN et dans la létalité synthétique, mais leurs mécanismes sont encore pas clairs. Nous considérons que la situation actuelle dans le domaine exige un emploi urgent des approches originales et un nouveau regard sur les mécanismes de l'action PARPs. Ici, nous proposons de caractériser in vitro et ex vivo le rôle de l'ADP-ribosylation de l'ADN dans la voie de réparation des cassures double brin de l'ADN par Jonction d'Extrémités non homologues (NHEJ) et d'identifier des adduits de l'ADN PARylé dans les cellules cancéreuses sous le stress génotoxique. Les nouvelles connaissances sur le rôle et les mécanismes des actions de PARPs dans la réparation des cassures double brin de l'ADN permettra d'identifier de nouvelles cibles thérapeutiques ou diagnostiques dans le cancer et d'autres maladies liées à l'âge.

  • Titre traduit

    Role of DNA ADP-ribosylation in DNA repair: its implication for anticancer therapy


  • Résumé

    Cellular DNA is constantly damaged by exogenous and endogenous factors resulting in single- or double-strand DNA breaks (SSB or DSB). DNA damage and repair mechanisms play critical roles in sensitivity and resistance of tumor cells during and after anticancer treatments. Our recent studies showed novel type of activity of mammalian PARPs proteins that can directly attach mono- or poly(ADP-ribose) (MAR or PAR, respectively) moieties not only to proteins but also to the DNA termini at the sites of DNA strand breaks. It is generally accepted that PARP-mediated ADP-ribosylation of proteins play important role in DNA strand breaks repair and synthetic lethality but theirs mechanisms are still elusive. We believe that current situation in the field requires an urgent employment of original approaches and new look at mechanisms of PARPs action. Here on propose to characterize in vitro and ex vivo the role of DNA ADP-ribosylation in Non-Homologous End-Joining (NHEJ) pathway of double strand break repair and identify PARylated DNA adducts in cancer cells under genotoxic stress. The new knowledge about the role and mechanisms of PARPs actions in double strand break repair will identify novel therapeutic or diagnostic targets in cancer and other age-related diseases.