Modélisation et analyse de modèles de polymères aléatoirement réticulé etapplication à l'organisation et à la dynamique de la chromatine

par Ofir Shukron

Projet de thèse en Mathématiques

Sous la direction de David Holcman.

Thèses en préparation à Paris Sciences et Lettres , dans le cadre de Sciences Mathématiques de Paris Centre , en partenariat avec Ecole normale supérieure (établissement de préparation de la thèse) depuis le 01-10-2013 .


  • Résumé

    La structure de la chromatine et la dynamique reste mal comprise. Même avec les progrès des techniques biologiques, des cartes d'interaction chromatine à grande échelle ne contiennent que peu d'informations sur la structure et la dynamique de la chromatine. Récemment, des techniques de cartographie génomique interaction sur des échelles de 3kb ou moins ont été développés (3C, 4C, 5C, HIC). Ces techniques permettent d'enregistrer les interactions segment segments génomiques (bouclage) et d'élucider les principes de pliage de la chromatine. Cependant, le contact cartes contiennent uniquement des informations statiques, en régime stable, obtenir ed en faisant la moyenne des contacts sur des millions de cellules. Pour la poursuite de l'exploration des propriétés dynamiques de la chromatine, les modèles polymères sont utilisés. Dans mon travail de thèse, j'ai développé et analysé une nouvelle classe de modèles de polymère, inspirant des expériences 5C. Le modèle suppose une connectivité de segment aléatoire (cross-links) selon une distribution de probabilité déterminée. Le modèle tient compte de l'hétérogénéité innée des structures de la chromatine étudiés expérimentalement. L'analyse du modèle proposé permet de dériver des propriétés de la chromatine état d'équilibre tels que la probabilité de rencontre entre les segments génomiques, le nombre moyen de génome en boucle, et la distance du segment attendu. Par une analyse nouvelle, les propriétés de chromatine transitoires sont dérivés, comme la première fois de la rencontre moyenne entre les segments, qui joue un rôle clé dans les activités de régulation des gènes. Le modèle de polymère j'ai développé est en outre utilisé pour explorer la chromatine réorganisation après UV-C dégâts. J'utilise une combinaison de modèles mathématiques et des simulations stochastiques pour étudier les conditions permettant la réorganisation de la chromatine après dommages des rayons UV dans l'état fonctionnel. Cadre de simulation numérique est de développer parallèlement à l'exploration d'analyse mentionnée ci-dessus.

  • Titre traduit

    Modeling and Analysis of Randomly Cross-Linked Polymers and Application To Chromatin Organization and Dynamics


  • Résumé

    Chromatin structure and dynamics remains poorly understood. Even with advances in biological techniques, large-scale chromatin interaction maps contain only limited information regarding structure and dynamics of the chromatin. Recently, techniques for mapping genomic interaction on scales of 3kb or less have been developed (3C, 4C, 5C, hiC). These techniques enable to record genomic segment-segment interactions (looping) and elucidate chromatin folding principles. However, the contact maps only contain static, steady-state information , obtain ed by averaging contacts over millions of cells. To allow further exploration of the dynamic properties of the chromatin, polymer models are utilized. In my PhD work I have developed and analyzed a new class of polymer models, drawing inspiration from the 5C experiments. The model assumes random segment connectivity (cross-links) according to a specified probability distribution. The model captures the innate heterogeneity of the chromatin structures studied experimentally. Analysis of the proposed model allows to derive steady-state chromatin properties such as the encounter probability between genomic segments, the average number of genome looping, and the expected segment distance. By a novel analysis, transient chromatin properties are derived, such as the mean first encounter time between segments, which plays a key role in gene regulation activities. The polymer model I have developed is further used to explore chromatin reorganization post UV-C damage. I use a combination of mathematical models and stochastic simulations to study the conditions permitting the reorganization of the chromatin post UV damage into functional state. Computational simulation framework is develop in parallel to the analytical exploration mentioned above.