Investigation du reseau de regulation controllant la specification et la reprogrammation des cellules du sang.

par Samuel Collombet

Projet de thèse en Génomique

Sous la direction de Denis Thieffry et de Morgane Thomas-chollier.

Thèses en préparation à Paris Sciences et Lettres , dans le cadre de Complexité du vivant , en partenariat avec Institut de Biologie de l'École Normale Supérieure (laboratoire) et de Ecole normale supérieure (établissement de préparation de la thèse) depuis le 01-09-2014 .


  • Résumé

    Les cellules immunitaires proviennent d'un ensemble commun de cellules souches hématopoïétiques qui se différencient hiérarchiquement dans les lignees myéloïdes et lymphoïdes. Ce processus est étroitement régulée par un réseau entrelacé de facteurs de transcription et épigénétiques, qui contrôlent à la fois l'activation et la répression des programmes de gènes, pour garantir l'engagement de la cellule. Les travaux récents sur la reprogrammation cellulaire ont montré que l'expression ectopique de certains facteurs spécifiques peuvent induire la trans-différenciation des cellules differenciées. Le facteur de transcription C/EBPa peut induire la reprogrammation des cellules B en macrophages. Malgré les nombreuses données que nous avons sur les mécanismes moléculaires par lesquels les programmes de genes sont régulés, il nous manque une compréhension globale de l'interaction entre ces facteurs et la façon dont ils contrôlent le destin des cellules. Afin d'intégrer les données existantes dans un cadre commun et de tester leur cohérence, nous avons construit un modèle dynamique du réseau moleculaire regulant la specification des cellules B et des macrophages à partir de progéniteurs multipotents. Nous avons utilisé un formalisme logique permettant la modélisation des grands réseaux de régulation et la simulation de la dynamique de manière qualitative, en l'absence de données quantitatives. Une première série de simulations nous a conduit à identifier les mises en garde dans les réseaux de régulation. Pour améliorer notre modèle nous avons effectué une méta-analyse de toutes les données de ChIPseq publiées ciblant les facteurs présents dans notre modèle. Cela nous a permis d'identifier de nombreuses regulations potentielles qui étaient auparavant non décrites. En utilisant des simulations dynamiques, nous avons testé les prédictions les plus prometteuses pour leur effet possible sur le sort de la cellule, et d'identifier les principaux règlements que nous testons actuellement expérimentalement.

  • Titre traduit

    Deciphering the regulatory network controlling blood cells specification and reprogramming.


  • Résumé

    Immune cells arise from a common set of hematopoietic stem cells which differentiate hierarchically into the myeloid and lymphoid lineages. This process is tightly regulated by an intertwined network of transcription and epigenetic factors, which control both the activation and repression of gene programs, to ensure cell commitment. However, recent work on cellular reprogramming has shown that the ectopic expression of some specific factors can enforce the trans-differentiation of committed cells. The transcription factor C/EBPa can induce the reprogramming of B-cells into macrophages. Despite the many data we have on the molecular mechanisms by which specific genes are regulated, we are still lacking a global understanding of the interplay between these factors and how they control cell fate. In order to integrate existing data in a common framework and test their consistency, we built a computational model of the regulatory network controlling B-cells and macrophages specification from multipotent progenitors. We used a logical formalism which allow the modelling of large regulatory networks and the simulation of their dynamic in a qualitative way, in the absence of quantitative chemical data. A first round of simulations led us to identify caveats in the regulatory networks. To improve our model we performed a meta-analysis of all published ChIPseq data targeting the factors present in our model (as well as from novel experiment from our lab). This allowed us to identify many potential regulations that were previously not described. Using computational simulations, we tested the most promising predictions for their possible effect on cell fate, and identify key regulations which we are currently testing experimentally.