Mécanismes de résistance aux inhibiteurs de tyrosine kinase ALK dans le cancer bronchique non à petites cellules.

par Gonzalo Recondo

Projet de thèse en Sciences de la vie et de la santé

Sous la direction de Jean-Charles Soria.

Thèses en préparation à Paris Saclay en cotutelle avec l'University of Buenos Aires , dans le cadre de École doctorale Cancérologie, Biologie, Médecine, Santé (Villejuif, Val-de-Marne) , en partenariat avec Biomarqueurs prédictifs et nouvelles stratégies moléculaires en thérapeutique anticancéreuse (laboratoire) , Cancers thoraciques (equipe de recherche) et de Université Paris-Sud (établissement de préparation de la thèse) depuis le 24-10-2016 .


  • Résumé

    Au cours de la dernière décennie, l'arsenal chimio thérapeutique s'est élargi suite à l'émergence de nombreuses thérapies ciblées, étant donné que les cellules cancéreuses peuvent devenir dépendantes d'un seul driver oncogénique. Le succès de ces nouveaux traitements est néanmoins entravé par le développement de résistances acquises. Afin de mieux comprendre les mécanismes de développement de ces résistances, les modèles dérivés de patients traités sont un outil d'une importance incontournable, mais leur établissement reste une tâche extrêmement difficile à accomplir. Peu des groupes de chercheurs dans le monde ont réussi à développer une approche systématique et standardisée afin de faciliter les nouvelles découvertes dans la recherche translationnelle en cancérologie. Ce projet vise à fournir un conseil thérapeutique rationnel pour des designs de stratégies combinatoires afin de contourner la résistance acquise aux inhibiteurs de la tyrosine kinase ALK (ALK-TKIs) chez les patients atteints par un carcinome bronchique non à petites cellules avec addiction oncogénique pour ALK. En établissant de nouveaux modèles expérimentaux de résistance directement à partir des biopsies des patients (lignées cellulaires et xénogreffes dérivées de patients), nous essayons d'élucider les mécanismes moléculaires par lesquels les cellules cancéreuses échappent aux traitements ciblant ALK. Nous envisageons ensuite d'implémenter des approches thérapeutiques innovantes visant à contourner la résistance, par le biais de criblages de combinaisons de TKIs, de molécules sensibilisantes à l'apoptose et de modificateurs épigénétiques. De plus, nous examinerons l'émergence de l'acquisition de résistances in vitro. Des modèles expérimentaux intègrent actuellement le concept de la présence de populations cellulaires ‘'persistantes'', capables de tolérer les traitements par les TKIs et d'y devenir complètement résistantes. Ce stade de ‘'persistance'', conduisant à la tolérance pharmacologique, implique très probablement des mécanismes de reprogrammation épigénétique. Un criblage de molécules connues comme inhibiteurs épigénétiques sera réalisé, afin d'identifier des agents capables d'interférer avec l'émergence des cellules ‘'persistantes'' et donc avec l'acquisition de résistance aux ALK-TKIs. Les résultats permettraient d'identifier une stratégie alternative pour la validation de combinaisons thérapeutiques innovantes afin d'éviter l'apparition de la résistance chez les patients.

  • Titre traduit

    Resistance mechanisms to ALK tyrosine kinase inhibitors (TKIs) in NSCLC.


  • Résumé

    Au cours de la dernière décennie, l'arsenal chimio thérapeutique s'est élargi suite à l'émergence de nombreuses thérapies ciblées, étant donné que les cellules cancéreuses peuvent devenir dépendantes d'un seul driver oncogénique. Le succès de ces nouveaux traitements est néanmoins entravé par le développement de résistances acquises. Afin de mieux comprendre les mécanismes de développement de ces résistances, les modèles dérivés de patients traités sont un outil d'une importance incontournable, mais leur établissement reste une tâche extrêmement difficile à accomplir. Peu des groupes de chercheurs dans le monde ont réussi à développer une approche systématique et standardisée afin de faciliter les nouvelles découvertes dans la recherche translationnelle en cancérologie. Ce projet vise à fournir un conseil thérapeutique rationnel pour des designs de stratégies combinatoires afin de contourner la résistance acquise aux inhibiteurs de la tyrosine kinase ALK (ALK-TKIs) chez les patients atteints par un carcinome bronchique non à petites cellules avec addiction oncogénique pour ALK. En établissant de nouveaux modèles expérimentaux de résistance directement à partir des biopsies des patients (lignées cellulaires et xénogreffes dérivées de patients), nous essayons d'élucider les mécanismes moléculaires par lesquels les cellules cancéreuses échappent aux traitements ciblant ALK. Nous envisageons ensuite d'implémenter des approches thérapeutiques innovantes visant à contourner la résistance, par le biais de criblages de combinaisons de TKIs, de molécules sensibilisantes à l'apoptose et de modificateurs épigénétiques. De plus, nous examinerons l'émergence de l'acquisition de résistances in vitro. Des modèles expérimentaux intègrent actuellement le concept de la présence de populations cellulaires ‘'persistantes'', capables de tolérer les traitements par les TKIs et d'y devenir complètement résistantes. Ce stade de ‘'persistance'', conduisant à la tolérance pharmacologique, implique très probablement des mécanismes de reprogrammation épigénétique. Un criblage de molécules connues comme inhibiteurs épigénétiques sera réalisé, afin d'identifier des agents capables d'interférer avec l'émergence des cellules ‘'persistantes'' et donc avec l'acquisition de résistance aux ALK-TKIs. Les résultats permettraient d'identifier une stratégie alternative pour la validation de combinaisons thérapeutiques innovantes afin d'éviter l'apparition de la résistance chez les patients.