Mécanismes d'immunogénicité de le lymphome à grande cellule anaplasique ALK-positif

par Adriana Petrazzuolo

Projet de thèse en Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie

Sous la direction de Guido Kroemer.

Thèses en préparation à Paris Saclay , dans le cadre de Cancérologie : biologie - médecine - santé , en partenariat avec Apoptose, Cancer et Immunité (laboratoire) , Apoptose, Cancer et Immunité (equipe de recherche) et de Université Paris-Sud (établissement de préparation de la thèse) depuis le 01-10-2016 .


  • Résumé

    ALK (Lymphome Anaplastique Kinase) anaplastiques lymphomes à grandes cellules-positif (ALK+ ALCLs) se caractérisent par une translocation chromosomique, ce qui implique ALK tyrosine kinase cédant l`activation constitutive de la kinase et la détermination de la transformation cellulaire. Des données récentes ont démontré l'immunogénicité des ALK+ ALCL tumeurs et suggèrent une relation entre la maladie résiduelle minimale des patientes et la réponse d'anticorps anti-ALK. Titrage et la cinétique d'anticorps anti-ALK représentent des marqueurs pronostiques dans ALCL. En effet, les patients ayant un titre faible d'anticorps anti-ALK ont une vision mauvais pronostic. Notre projet vise à identifier les caractéristiques biologiques et moléculaires qui sous-tendent l'immunogénicité de ALK+ ALCLs et définir la réponse immunitaire anti-tumorale chez les patients individuels. Nos objectifs spécifiques comprennent: l'étude du polymorphisme des principaux gènes de l'immunité dont TLR4 (récepteur Toll-like 4), P2X7 (récepteur Purinergique 7), IFN-g (Interferon-g) et perforine; évaluer l'impact du système immunitaire sur la réponse humorale à ALK, les cellules tumorales circulantes au moment du diagnostic, la maladie résiduelle minimale et le pronostic de ALK+ ALCL. Pour parvenir à cette partie du projet, nous allons utiliser plusieurs tests de biologie moléculaire et cellulaire, y compris qPCR. Crizotinib, un inhibiteur spécifique de la kinase ALK utilisé pour traiter ALK+ tumeurs, y compris ALCL, a été montré à induire la mort cellulaire immunogène. L'induction d'une réponse immunitaire anti-tumorale pourrait contribuer à son efficacité thérapeutique. Par conséquent, notre projet vise également à enquêter sur les mécanismes d'action de le crizotinib et la contribution des voies de mort cellulaire immunogène pour son activité anti-tumorale.

  • Titre traduit

    Mechanisms of immunogenicity of ALK-positive anaplastic large cell lymphoma


  • Résumé

    ALK (Anaplastic Lymphoma Kinase) positive anaplastic large cell lymphomas (ALK+ ALCLs) are characterized by a chromosomal translocation, which involves Alk tyrosine kinase yielding to the kinase constitutive activation, determining cellular transformation. Recent data proved the immunogenicity of ALK+ ALCL tumors and suggest a relationship between patient`s minimal residual disease and anti-ALK antibody response. Titer and kinetics of anti-ALK antibodies represent prognostic markers in ALCL. Indeed, patients with a lower titer of anti-ALK have a poor prognostic outlook. Our project aims to identify biological and molecular features that underlie immunogenicity of ALK+ ALCL and define the anti-tumour immune response in individual patients. Our specific aims include: study the polymorphism of the main genes of immunity including TLR4 (Toll-like receptor 4), P2X7 (Purinoceptor 7), IFN-g; (Interferon-g) and perforin; evaluate the impact of the immune system on the humoral response to ALK, circulating tumour cells at diagnosis, minimum residual disease and prognosis of ALK+ ALCL. To achieve this part of the project we will use several molecular and cellular assays, including qPCR. Crizotinib, a specific ALK tyrosine kinase inhibitor used to treat ALK+ tumors, including ALCL, was shown to induce immunogenic cell death. The induction of an anti-tumour immune response could contribute to its therapeutic efficacy. Therefore, our project aims also to investigate crizotinib`s mechanisms of action and the contribution of immunogenic cell death pathways to its anti-tumor activity.