Mécanismes d`immunogénicité des ALK+ ALCL

par Adriana Petrazzuolo

Projet de thèse en Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie

Sous la direction de Guido Kroemer.

Thèses en préparation à Paris Saclay , dans le cadre de École doctorale Cancérologie, Biologie, Médecine, Santé (Villejuif, Val-de-Marne) , en partenariat avec Apoptose, Cancer et Immunité (laboratoire) , Apostose, Cancer et Immunité (equipe de recherche) et de Université Paris-Sud (établissement de préparation de la thèse) depuis le 01-10-2016 .


  • Résumé

    ALK (lymphome anaplasique kinase) anaplasiques lymphomes à grandes cellules-positif (ALK + ALCL) se caractérisent par une translocation chromosomique, ce qui implique Alk tyrosine kinase cédant à la kinase activation constitutive, la détermination de la transformation cellulaire. Des données récentes ont démontré l'immunogénicité de ALK + ALCL tumeurs et suggèrent une relation entre patient`s maladie résiduelle minimale et la réponse d'anticorps anti-ALK. Titrage et la cinétique d'anticorps anti-Alk représentent des marqueurs pronostiques dans ALCL. En effet, les patients ayant un titre faible d'anticorps anti-ALK ont une vision mauvais pronostic. Notre projet vise à identifier les caractéristiques biologiques et moléculaires qui sous-tendent l'immunogénicité de ALK + ALCLs et définir la réponse immunitaire anti-tumorale chez les patients individuels. Nos objectifs spécifiques comprennent: l'étude du polymorphisme des principaux gènes de l'immunité dont TLR4 (récepteur Toll-like 4), P2X7 (purinergique 7), IFN-g (Interferon-g) et perforine; évaluer l'impact du système immunitaire sur la réponse humorale à ALK, les cellules tumorales circulantes au moment du diagnostic, la maladie résiduelle minimale et le pronostic de ALK + ALCL; écran ALK + ALCL patients pour 384 SNPs au sein de gènes de l'immunité liée à délimiter les candidats supplémentaires qui pourraient être impliqués dans l'immunogénicité. Pour parvenir à cette partie du projet, nous allons utiliser plusieurs tests de biologie moléculaire et cellulaire, y compris qPCR. Crizotinib, un inhibiteur de la kinase ALK tyrosine spécifique utilisé pour traiter ALK + tumeurs, y compris ALCL, a été montré à induire la mort cellulaire immunogène. L'induction d'une réponse immunitaire anti-tumorale pourrait contribuer à son efficacité thérapeutique. Par conséquent, notre projet vise également à enquêter sur crizotinib`s mécanismes d'action et la contribution des immunogènes voies de mort cellulaire pour son activité anti-tumorale.

  • Titre traduit

    Mechanisms of immunogenicity of ALK+ ALCL


  • Résumé

    ALK (Anaplastic lymphoma kinase)-positive anaplastic large cell lymphomas (ALK+ ALCLs) are characterized by a chromosomal translocation, which involves Alk tyrosine kinase yielding to the kinase constitutive activation, determining cellular transformation. Recent data proved the immunogenicity of ALK+ ALCL tumors and suggest a relationship between patient`s minimal residual disease and anti-ALK antibody response. Titer and kinetics of anti-ALK antibodies represent prognostic markers in ALCL. Indeed, patients with a lower titer of anti-ALK have a poor prognostic outlook. Our project aims to identify biological and molecular features that underlie immunogenicity of ALK+ ALCL and define the anti-tumour immune response in individual patients. Our specific aims include: study of the polymorphism of the main genes of immunity including TLR4 (Toll-like receptor 4), P2X7 (purinoceptor 7), IFN-g; (Interferon-g;) and perforin; evaluate the impact of the immune system on the humoral response to ALK, circulating tumour cells at diagnosis, minimum residual disease and prognosis of ALK+ ALCL; screen of ALK+ ALCL patients for 384 SNPs within immunity related genes to delineate additional candidates that could be involved in immunogenicity. To achieve this part of the project we will use several molecular and cellular biology assays, including qPCR. Crizotinib, a specific ALK tyrosine kinase inhibitor used to treat ALK+ tumors, including ALCL, was shown to induce immunogenic cell death. The induction of an anti-tumour immune response could contribute to its therapeutic efficacy. Therefore, our project aims also to investigate crizotinib`s mechanisms of action and the contribution of immunogenic cell death pathways to its anti-tumor activity.