Impact du chlordécone sur les cellules souches cancéreuses dans le cancer du côlon.

par Olivia Villeronce

Projet de thèse en Biologie Santé

Sous la direction de Jean-Marc Pascussi.

Thèses en préparation à Montpellier , dans le cadre de Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé (Montpellier ; Ecole Doctorale ; 2015-....) , en partenariat avec Institut de Génomique Fonctionnelle (laboratoire) et de SIGNALLING and CANCER (equipe de recherche) depuis le 15-02-2017 .


  • Résumé

    Le cancer colorectal (CCR) est l'un des plus mortels, principalement à cause de la formation de métastases hépatiques et/ou pulmonaires. Son incidence dépend de facteurs génétiques, mais aussi de facteurs environnementaux tels que l'alimentation, l'activité sportive, les expositions environnementales…. Etant donné le mauvais pronostic des formes métastatiques et des formes résistantes aux chimiothérapies, il est important de comprendre les mécanismes cellulaires à l'origine de ces phénomènes. Le modèle des cellules souches cancéreuses (CSC) pourrait expliquer au moins partiellement ces mécanismes. Il suggère que seule une sous population de cellules, minoritaire dans la masse tumorale, soit capable de s'autorenouveller et de résister aux traitements. Ces CSC seraient à l'origine de toutes les autres cellules de la tumeur qui elles n'auraient qu'un faible pouvoir tumorigène. L'équipe de Junga Lee, dans une étude réalisée sur des souris propose le chlordécone comme un agoniste de PXR (Pregnane X Receptor), en présence de chlordécone (0-10 µM de chlordécone dans le sang) l'activité de PXR est multipliée par six. Par ailleurs, mon laboratoire d'accueil a récemment montré que PXR, un récepteur nucléaire, présentait une activité transcriptionnelle accrue dans les CSC et par conséquent participait activement aux processus de résistance aux traitements et de récidive tumorale. Le chlordécone (Kepone®) est un pesticide organochloré qui a été massivement utilisé dans les bananeraies en Martinique et en Guadeloupe. Ce pesticide à faible dégradation (chimique et microbienne) a infiltré les sols, les rivières, les eaux (souterraines et des sources), et les cultures. Ainsi, la présence environnementale de chlordécone pourrait augmenter l'activité du récepteur PXR exprimée dans les CSC des patients atteints de CCR, et, de ce fait avoir un impact sur la progression, la résistance mais aussi sur la récidive tumorale De plus, PXR a été proposé comme cible thérapeutique des CSC, l'activité du chlordécone sur ce récepteur aurait des conséquences néfastes sur la rémission des patients. En conclusion, ce projet pourra conforter les hypothèses prouvant des relations étroites entre l'environnement (nourritures, pollution de l'air et des eaux….) et l'évolution tumorale des patients avec un focus sur les cellules souches cancéreuses, ce qui est une nouveauté dans le domaine.

  • Titre traduit

    Effect of chlordecone on colorectal cancer stem cells.


  • Résumé

    Colorectal cancer (CCR) is one of the most mortal, mainly due to the formation of hepatic and / or lung metastases. Its incidence depends on genetic factors, but also on environmental factors such as the food, sports activity, environmental exposures.... Given the poor prognosis of metastatic and chemotherapeutic resistant forms, it is important to understand the cellular mechanisms behind these phenomena. The cancer stem cell (CSC) model could at least partially explain these mechanisms. He suggests that only a sub-population of cells, which is a minority in the tumor mass, is able to self-renew and resist treatment. These CSCs would be at the origin of all the other cells of the tumor which would have only a weak tumorigenic power. Junga Lee and al in a mouse study proposes chlordecone as a PXR agonist (Pregnane X Receptor), in the presence of chlordecone (0-10 μM chlordecone in the blood), PXR has an activity six times higher. In addition, my host laboratory recently showed that PXR, a nuclear receptor, exhibited increased transcriptional activity in CSC and was therefore actively involved in the process of resistance to treatment and tumor recurrence. Chlordecone (Kepone®) is an organochlorine pesticide that has been massively used in banana plantations in Martinique and Guadeloupe. This low degradation pesticide (chemical and microbial) enable it to infect soils, rivers, waters (underground and springs), and crops. Thus, the environmental presence of chlordecone may increase the activity of the PXR receptor expressed in CSC in patients with CCR, and thus have an impact on progression, resistance but also on tumor recurrence. In addition, PXR has been proposed as a therapeutic target of CSCs, the activity of chlordecone on this receptor would have adverse consequences on the remission of patients. In conclusion, this project can confirm hypotheses proving a close relationship between the environment (foods, air and water pollution ...) and the tumor evolution of patients with a focus on cancer stem cells, which is a novelty in the field.