Fonctions biologiques de Vav1 dans les carcinomes pulmonaires et implication dans la tumorigenèse.

par Vanessa Lauriente

Thèse de doctorat en Biologie moléculaire

Sous la direction de Nadine Varin blank et de Lionel Guittat.

Thèses en préparation à Sorbonne Paris Cité , dans le cadre de École doctorale Galilée (Villetaneuse, Seine-Saint-Denis) depuis le 22-09-2011 .


  • Résumé

    Les Rho GTPases sont fréquemment activées dans les pathologies cancéreuses. Leur activation implique la dérégulation de l’expression et/ou de l’activité de leurs facteurs d’échange, les GEFs (Guanosine Exchange Factors). Parmi ces facteurs, Vav1 joue un rôle primordial dans la réorganisation du cytosquelette d’actine mais également un rôle adaptateur au sein de signalosomes. Normalement restreinte au système hématopoïétique, l’expression de Vav1 est détectable dans de nombreux cancers où ses fonctions ne restent que partiellement élucidées. Nous avons mis en évidence qu’une mutation ponctuelle dans le domaine adaptateur du proto-oncogène est suffisante pour entrainer la transformation cellulaire. Nos résultats indiquent aussi que Vav1 interagit et module la phosphorylation et la localisation de la β-caténine suggérant un rôle clé dans les jonctions adhérentes des cellules cancéreuses pulmonaires exprimant ectopiquement Vav1. Dans ce modèle cellulaire, Vav1 interagit avec la kinase Syk où elles régulent la migration et l’invasion cellulaire via l’activation spécifique de Rac1 et cdc42. Les deux partenaires participent à la régulation de l’expression de facteurs de transcription clés de la Transition Epithelio-Mésenchymateuse (TME). Parallèlement, nous avons identifié de nouveaux partenaires de Vav1 comme le co-represseur transcriptionnel Sin3B suggérant un rôle pivot de Vav1 dans de nouveaux complexes transcriptionnels. L’ensemble de nos données contribue à une meilleure compréhension des fonctions biologiques de Vav1 exprimée de manière ectopique dans des pathologies cancéreuses.

  • Titre traduit

    Biological function of Vav1 in lung cancer cells : involvement in tumorigenesis.


  • Résumé

    Rho GTPases are frequently activated in cancer. Deregulation of expression and/or RhoGEFs activity (Guanosine Exchange Factors) are involved in their activation. Among these factors, Vav1 plays a crucial role in the reorganization of actin cytoskeleton and functions as an adaptor protein mediating signalosome formation. Although Vav1 has a strict hematopoietic lineage expression, its ectopic expression is detected in several cancers where its functions remain elusive. We show that a single mutation of a specific residue within the C-SH3 domain activates its transformating capacity. Moreover, we demonstrate that Vav1 interacts and modulates β-catenin’s phosphorylation and localization suggesting a key role in adherens junction of lung cancer cells ectopically expressing Vav1. In these cells, Vav1 also interacts with the Spleen tyrosine kinase Syk and both regulate migration and invasion through Rac1 and cdc42. Both proteins regulate the expression of some transcription factors associated to Epithelial-Mesenchymal Transition (EMT). At the same time, the identification of novel Vav1’s partners such as the transcriptional corepressor Sin3B suggests a pivotal function in new transcriptional complexes. Altogether, our data contribute to a better understanding of the biological functions of Vav1 in cancer cells.