Développement de mimes de superoxyde pour des applications thérapeutiques : mimes peptidiques et bactéries pour la délivrance

par Amandine Vincent

Projet de thèse en Chimie Moléculaire

Sous la direction de Clotilde Policar.

Thèses en préparation à Paris Sciences et Lettres , dans le cadre de Chimie Moléculaire de Paris-Centre , en partenariat avec Laboratoire des Biomolécules (laboratoire) et de École normale supérieure (Paris ; 1985-....) (établissement de préparation de la thèse) depuis le 01-09-2016 .


  • Résumé

    De nos jours, les maladies chroniques de l'intestin (IBDs) touchent près de 1/100 de la population. Elles impliquent un fort stress oxydant. Des essais traitements existent déjà mais impliquent de lourds effets secondaires comme des infections ou des cancers dans certains cas. La découverte de nouveaux traitements pour contrôler les effets délétères associés au stress oxydant s'avère donc nécessaire pour soigner les IBDs qui sont des maladies très invalidantes. Les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (inflammatory bowel diseases ou IBD) sont associées à une surproduction non contrôlée d'espèces actives dérivant du dioxygène appelées ROS (reactive oxygen species). Les enzymes anti-oxydantes comme les superoxydes dismutases (SODs) régulent en temps normal le taux de ROS produits. Chez les patients atteints d'IBDs, elles se trouvent, soit sous-exprimées, soit sur-exprimées sous forme inactive. Des essais cliniques ont déjà été effectués en administrant aux patients des enzymes SODs naturelles purifiées. Outre leur coût élevé, les SODs ne sont pas capables de traverser les membranes ce qui limite leur effet au milieu extracellulaire. Or la production de ROS a essentiellement lieu dans la cellule et plus spécifiquement dans la mitochondrie. Des mimes de SODs, de poids moléculaire plus faible que les SODs, ont donc été mis au point et sont de bons candidats potentiels pour une utilisation thérapeutique. Dans la perspective d'une application thérapeutique des mimes de SOD (SODm), il est important d'étudier en détail leur comportement en milieu cellulaire. Ce projet pluridisciplinaire conciliera ainsi conception et synthèse de SODm de manganèse (métal le moins toxique parmi ceux impliqués au le site actif des SODs). L'approche proposée consistera à développer des mimes de SODs avec des ligands peptidiques. La mesure de l'activité des complexes de Mn et l'évaluation de leurs propriétés physico-chimiques au sein d'un système cellulaire, modèle de stress oxydant au sein d'IBDs, seront des aspects majeurs du projet. Leur toxicité sera étudiée. Il s'agira enfin de quantifier et de localiser précisément les SODm dans la cellule par des techniques d'imagerie et de spectroscopie et d'étudier la nature des complexes (ou spéciation). Ce projet alliera donc recherche fondamentale en chimie avec des approches en chimie bio-inorganique et physico-chimie. Nous explorerons également un moyen original d'administration des SODm par l'intermédiaire de bactéries. Cela permettra d'envisager des études sur des modèles animaux (en collaboration) pour valider la stratégie employée.

  • Titre traduit

    Development of biomimetic superoxides for therapeutic purposes : biomimetic peptides and bacteries for drug delivery


  • Pas de résumé disponible.