Nouveaux nanovecteurs hybrides poreux pour le traitement du cancer

par Angelika Mielcarek

Projet de thèse en Chimie des Matériaux

Sous la direction de Christian Serre et de Patrick Couvreur.

Thèses en préparation à Paris Sciences et Lettres , dans le cadre de Physique et Chimie des Matériaux , en partenariat avec Institut des Matériaux Poreux de Paris (laboratoire) et de École normale supérieure (Paris ; 1985-....) (établissement de préparation de la thèse) depuis le 01-09-2016 .


  • Résumé

    Les nanoparticules de Metal Organic Frameworks (MOFs) de type polycarboxylates de fer micro/mésoporeux (Chem Comm 2006, Science 2007) sont des candidats de choix pour la libération retard de principes actifs d'intérêt de par (i) leur forte capacité d'encapsulation, (ii) leur libération contrôlée d'une large gamme de principes actifs d'intérêt et (iii) leur caractère biocompatible et biodégradable (Nat Mater 2010, Chem. Soc Rev. 2012, Chem. Sci. 2013). Si les bénéfices associés à leur utilisation par voie intraveineuse commencent à être évalués in vivo (J. Mater. Chem B, 2016), cela n'a concerné à ce jour que l'utilisation de nanoparticules ‘nues', c.a.d. sans fonctionnalisation de surface, avec à la clé une très forte capture par les macrophages après injection. Différentes stratégies ont été étudiées à ce jour afin de recouvrir la surface externe de ces particules par des biomolécules (ex : Héparine) susceptibles de leur apporter les propriétés de « furtivité » requises (ie. absence de reconnaissance par les macrophages du Système Réticulo-Endothélial RES) (Langmuir, 2015). Cependant, si in vitro un ralentissement significatif de la capture par les macrophages est observé, des tests récents de pharmacocinétique (PK) et de biodistribution (BD) n'ont pas démontré d'amélioration significative par rapport aux particules nues lors de l'administration in vivo. Cela est a priori dû à un décrochage trop important du biopolymère en conditions in vivo du fait de la dégradation trop rapide des couches externes des particules de MOF. L'objectif premier de cette thèse sera de trouver des méthodes plus efficaces de fonctionnalisation de surface de nanoparticules du carboxylate de fer mésoporeux MIL-100(Fe). Des résultats récents obtenus avec des cyclodextrines phosphatées ont démontré qu'il est possible de stabiliser sur des durées importantes (>24h) en milieu physiologique simulé (PBS, pH=7,4) le recouvrement de surface de ce MOF sans pour autant modifier ses propriétés d'adsorption et de libération d'APIs (Scientific Reports, 2015). Afin de rendre furtives les nanoMOFs in vivo, l'idée sera de les recouvrir par différents biopolymères, dont l'effet furtif a déjà été démontré et à la fois suffisamment encombrés pour ne pas pénétrer au sein de pores du MOF. Ces polymères seront fonctionnalisés par des groupements phosphates afin de les accrocher de manière covalente sur la surface externe du MOFs, pour in fine ne pas être décrochés trop rapidement in vivo. Afin de réduire de manière encore plus significative le risque de capture par les macrophages (in vivo), des nanoparticules de MIL-100(Fe) de plus petite dimension (40 nm) par rapport à celle des particules utilisées à ce jour (150 nm), sont en cours de développement au sein du groupe Solides Poreux. Cela les rendra a priori encore plus susceptibles d'échapper à la reconnaissance par le RES. La synthèse des biomolécules phosphatées (PEG « étoilé », cyclodextrines phosphatées-PEG…) sera réalisée en collaboration avec des chimistes organiciens de l'ESPCI (J. Cossy) et/ou de l'UMR Pasteur de l'ENS. Le greffage des biopolymères sur les nanoMOFs, la libération de principes actifs modèles, les tests in vitro de toxicité et de capture par les macrophages (activation du complément, cytokines…) seront réalisés au sein de l'équipe, en particulier au travers de la nouvelle plateforme de culture cellulaire du département de chimie de l'ENS. Dans un second temps, des tests de PK et biodistribution seront réalisés chez le rat après administration des nanoparticules fonctionnalisées qui se seront révélées les plus efficaces et les moins toxiques in vitro. Finalement, la dernière partie du travail consistera à évaluer le système nanoparticulaire le plus efficace pour le traitement de cancers expérimentaux murins greffés par voie sous cutanée ou en orthotopique. La Gemcitabine Phosphate sera choisie comme principe actif encapsulé. Ce travail sera réalisé au sein de l'Institut Galien à l'Université Paris-Sud en étroite collaboration avec l'équipe du prof. P. Couvreur.

  • Titre traduit

    New porous hybrid nanovectors for cancer treatment


  • Pas de résumé disponible.