DUALPancHER. Recherche d'anticorps bispécifiques pour le traitement des tumeurs pancréatiques en utilisant une approche de biologie des système

par Emilia Rabia

Projet de thèse en Biologie Santé

Sous la direction de André Pèlegrin et de Nadège Gaborit.

Thèses en préparation à Montpellier , dans le cadre de Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé (Montpellier ; Ecole Doctorale ; 2015-....) , en partenariat avec Institut de Recherche en Cancérologie de Montpellier (laboratoire) et de Immunociblage et radiobiologie en oncologie (equipe de recherche) depuis le 01-03-2017 .


  • Résumé

    Objectif Dans ce projet, notre objectif est de rompre les résistances, naturelles et acquises, du cancer du pancréas en déterminant les paires d'anticorps les plus efficaces. Nous associerons la puissance d'analyses mathématiques et bioinformatiques intégrant de grands jeux de données caractérisant les voies de signalisation de la famille HER avec notre expérience dans le domaine des anticorps thérapeutiques, MAbs et BsAbs. Pour la première fois à notre connaissance, la contribution (i) de la dégradation des récepteurs induite par les anticorps et (ii) de l'ADCC et de la CDC sera associée avec les modèles de la biologie des systèmes couvrant signalisation cellulaire et dynamique des récepteurs, permettant d'obtenir une image complète de l'activité des MAbs et BsAbs. Nous utiliserons 6 anticorps thérapeutiques ciblant EGFR, HER2, HER3 (2 contre chacun des récepteurs) avec des propriétés différentes (p.ex. compétiteur ou pas avec le ligand), en monothérapie ou en association, par rapport aux 30 BsAbs correspondants. Ces BsAbs seront produits par notre partenaire industriel, Biomunex, qui possède une plateforme unique d'anticorps bispécifiques tétravalents (4 Fab-IgG), nommée BiXAb®. Cette technologie est basée sur le format initialement décrit et protégé par le Dr M Cérutti (équipe 3 de notre consortium). Contexte Les membres de la famille des récepteurs à tyrosine kinase HER (EGFR/EGFR, HER2, HER3, HER4) sont des cibles clés dans la thérapie des cancers. Ils sont exprimés dans le cancer du pancréas qui reste un problème médical majeur. Ces récepteurs étant activés sous forme de dimères et certains hétérodimères étant très actifs, nous et d'autres équipes ont proposé de combiner des anticorps (MAb) dirigés contre différent membres de la famille ou contre différents épitopes du même récepteur. Cette stratégie a été utilisée pour l'association trastuzumab-pertuzumab qui est maintenant approuvée en clinique pour certains cancers du sein. Les combinaisons d'anticorps sont donc des stratégies prometteuses même si toutes les questions scientifiques associées ne sont pas résolues, notamment, leur comparaison avec les anticorps bispécifiques (BsAb), alternative attractive pour cibler deux récepteurs. Pour détruire les cellules tumorales, les anticorps ont la capacité de modifier la signalisation induite par les récepteurs HER, affecter leur dégradation et recruter des cellules ou des molécules du système immunitaire via l'ADCC (antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity) et la CDC (complement-dependent cytotoxicity). Par rapport aux MAbs, les BsAbs peuvent présenter une avidité supplémentaire quand il s'agit de se fixer sur 2 récepteurs différents. Ils peuvent également induire la formation, à la surface des cellules tumorales, de réseau de récepteurs favorisant ainsi l'action des cellules NK et des macrophages. Résultat attendu Les résultats attendus du projet ANR dans sa globalité sont notamment : • Des connaissances innovantes sur la biologie des systèmes de la famille HER intégrant dégradation, ADCC et CDC • De nouvelles perspectives sur la biologie engendrée par les BsAbs • L'identification de BsAbs efficaces contre le cancer du pancréas. La solidité de cette efficacité sera évaluée sur différentes lignées cellulaires représentatives de la pathologie et des modèles issus de patients. • Pour analyser en détail les différences potentielles entre les modes d'actions des MAbs et des BsAbs, nous développerons des modèles de biologie des systèmes à partir de données obtenues avec 4 lignées cellulaires et un grand nombre de BsAbs. Pour les BsAbs les plus efficaces, ces modèles initiaux seront complétés par des analyses transcriptomiques, protéomiques et phospho-protéomiques pangénomique. • Le soutien et l'accélération du développement de la seule société de biotechnologie française uniquement dédiée aux BsAbs.

  • Titre traduit

    DUALPancHER. Design of optimal bispecific antibody-based combined therapies against pancreatic tumors: a systems biology approach


  • Résumé

    Members of the HER family (EGFR/HER1, HER2, HER3, HER4) of receptor tyrosine kinases are key targets for cancer therapy. They are expressed in pancreatic cancers which remain an unmet medical need. Due to crosstalk in HER signaling, combined monoclonal antibodies (MAb) directed against either different members of the family or different epitopes of the same receptor have been proposed. For instance, such a strategy was used in the trastuzumab-pertuzumab combination, which is now clinically approved against breast cancer. MAb combinations are thus promising though many questions remain to be solved and little is known about bispecific antibodies (BsAb), which constitute innovative and promising molecules combining the targets of two MAbs. Antibodies have the ability to disrupt HER signaling, affect HER degradation, and recruit immune system effectors to eradicate tumor cells with increased efficacy. Furthermore, as compared with MAbs, BsAbs can feature increased avidity for two different receptors and a natural tendency to favor emergence of receptor lattices thus increasing recognition by NK cells.