Optimisation de la compatibilité « donneur-receveur » afin d'améliorer la survie des patients après leur inscription sur la liste d'attente de transplantation hépatique.

par Audrey Winter

Projet de thèse en Biostatistique

Sous la direction de Paul Landais et de Jean-Pierre Daurès.

Thèses en préparation à Montpellier , dans le cadre de École Doctorale Information, Structures, Systèmes (Montpellier ; 2015) , en partenariat avec Laboratoire de Biostatistique Epidémiologie et Recherche Clinique (laboratoire) et de Biostatique, Epidémiologie clinique, Santé Publique et Information Médicale - BESPIM (equipe de recherche) depuis le 01-10-2014 .


  • Résumé

    La transplantation hépatique est une intervention chirurgicale permettant de sauver des vies indiquée dans les cas de cirrhose décompensée ou de carcinome hépatocellulaire. Mais cette procédure est très souvent limitée par la pénurie d'organes. En effet, un nombre croissant de candidats à la transplantation du foie a été répertorié au cours de la dernière décennie. En France, le nombre de nouveaux patients listés par an est passé de 933 en 1999 à 1346 en 2007 et 1721 en 2012. Malgré des efforts considérables pour promouvoir le don d'organes en parallèle, le nombre de candidats à la transplantation hépatique dépasse actuellement de loin le nombre d'organes disponibles pour un ratio : nombre de candidats / greffe de 1,8 en 2007, s'élevant à 2,3 en 2012. Afin de pallier à ce problème, les techniques chirurgicales ont évolué (donneurs vivants, technique domino et de scission) et les critères de sélection des donneurs ont été étendu (extended-criterion donors ou ECD : âge du donneur, stéatose, élévation des transaminases, temps d'ischémie prolongée, cause du décès, utilisation d'amines vaso-pressives, don après décès par arrêt cardio-circulatoire). Cependant certaines caractéristiques donneur/greffé provoquent des risques plus élevés de troubles post-opératoire et des dysfonctionnements qui ne seraient pas apparus avec des greffes dites « optimales ». L'allocation de greffe est régie par l'agence de la Biomédecine (ABM). En France, et dans de nombreux autres pays, ce système de répartition est basé sur deux grands principes qui sont la justice distributive, qui vise à éviter les discriminations selon les indications, le sexe, l'âge, les critères sociaux, géographiques ou ethniques, et le principe d'utilité (les plus malades en premier). Ce système établi un score de gravité pour chaque patient : le MELD. Chaque greffon est proposé au patient présentant le score le plus élevé. Le score MELD est la seule composante fondée sur des preuves. Cependant, l'efficacité du système en termes de nombre de patients ou d'années de vie sauvées ou de coût-efficacité n'a pas été évaluée. Avec la participation de l'ABM et de tous les centres français de transplantation hépatique, 50 variables provenant de donneurs, et 100 variables de candidats / bénéficiaires, inscrites entre 2009 et 2014, en vertu d'un système d'allocation stable ont été recueilli. Près de 9000 candidats seront impliqués. L'objectif principal est de rendre plus efficace le système de répartition actuelle. Il faudra alors essayer d'établir un modèle de répartition qui permettrait à chaque greffon d'être transplanté au candidat dont la transplantation permettra le plus grand bénéfice de survie. Comment améliorer ce système d'allocation ? Deux concepts importants sont donc à considérer pour améliorer encore le système : le bénéfice de survie et l'appariement entre donneur et receveur (actuellement seuls les groupes ABO et l'avis de l'équipe médicale concernant les greffons ECD sont pris en compte). Pour modéliser les interactions donneurs-receveurs un modèle de décision markovien pourra être utilisé. Il faudra aussi tenir compte de la survie dans la liste d'attente et après la transplantation (survie globale, nette et relative, modèle de Cox). Afin de mettre en place un nouveau système d'allocation (arbre décisionnel), un modèle de simulations (Monte Carlo) sera établi. Nous génèrerons alors des candidats, des greffons. Il faudra aussi modéliser la survie après la transplantation ainsi que l'histoire naturelle avant la transplantation et l'appariement entre greffon et greffé. Ceci nous permettra alors de tester différents modèles d'allocations (incluant les stratégies actuelles) en terme de bénéfice en survie totale et spécifique ainsi que du cout-efficacité. Nous positionnerons ainsi la stratégie actuelle par rapport aux autres proposées.

  • Titre traduit

    OPTIMIZING DONOR-RECIPIENT MATCHING TO IMPROVE SURVIVAL AFTER REGISTRATION ON THE WAITING LIST FOR LIVER TRANSPLANTATION.


  • Résumé

    Liver transplantation is a life-saving procedure indicated for decompensated cirrhotic patients or hepatocellular carcinoma. A major limitation is organ shortage. Indeed, an increasing number of liver transplant candidates have been listed over the last decade. In France, the number of new patients listed/year has increased from 933 in 1999 to 1346 in 2007 and 1721 by 2012. Despite considerable efforts to promote organ donation in parallel, the number of liver transplant candidates currently exceeds by far the number of available organs for a ratio Number of candidates/One graft of 1,8 in 2007, rising to 2,3 in 2012. To overcome this problem, surgical techniques have evolved (split technique, domino technique, living donation liver transplantation). But, the most efficient way for expanding the pool of grafts therefore is to use extended-criterion donors (ECDs) such as donor age, steatosis, elevated transaminases, prolonged ischemia time, cause of death, use of pressor amines, and donation after cardio-circulatory death. However, it appeared that some donor/graft characteristics conveyed a higher risk of postoperative dysfunction and possibly of late dysfunction compared to optimal grafts. Graft allocation is regulated by the “agence de Biomedecine” (ABM). In France and in many other countries, this allocation is based on two main principles which are distributive justice which aims at avoiding discriminations according to indications, gender, age, social, geographical or ethnical criteria, and utility (sickest first) principle. This system establishes a severity score for each patient : the MELD. Each liver graft is proposed to the patient presenting the higher score. The MELD score is the only evidence-based component. However, the efficiency of the system in terms of number of patients or of life-years saved or of cost-effectiveness has not been evaluated. With the participation of the ABM and all French LT centres, 50 variables from donors, and 100 variables from candidates/recipients, listed between 2009 and 2014, under a stable allocation system were collected. Close to 9000 candidates will be involved. The main objective is to render more efficient the present allocation system. We intend submitting an allocation model that would enable each proposed liver graft to be transplanted in the candidate whose transplantation will afford the greatest survival benefit after registration. How to improve the allocation system? Two important concepts are therefore important to consider to further improve the system: the intent-to-transplant survival benefit and the matching between donor and recipient (currently only ABO blood type and the opinion of the liver transplant team regarding ECD grafts are taken into account). To model, matching between donors and recipients a Markov decision analytic model can be used. We also have to take account of wait list and post-transplant survival (overall survival, relative survival, Cox model). Then, in order to make a new system (decision tree), a simulation model (Monte Carlo) will be established. Then we will generate candidates, grafts. We will also simulate post transplant survival as well as the pre-transplant natural history and the organ match. This will allow us to test different allocation models (including current strategies) in total profit and specific survival terms as well as the cost efficiency ratio. Thus we will compare the current strategy with the others proposed.