'CONTRAT DOCTORAL PRIORITAIRE' Processus markoviens déterministes par morceaux avec branchement, applications à la division cellulaire

par Maud Joubaud

Projet de thèse en Biostatistique

Sous la direction de Benoîte De saporta.

Thèses en préparation à Montpellier , dans le cadre de I2S - Information, Structures, Systèmes , en partenariat avec IMAG - Institut Montpelliérain Alexander Grothendieck (laboratoire) et de EPS - Equipe de Probabilités et Statistique (equipe de recherche) depuis le 01-10-2016 .


  • Résumé

    Contexte scientifique : Le but du projet PROMMECE est d'étudier de nouveaux modèles mathématiques pour décrire l'évolution au cours du temps de populations de cellules. Typiquement, ces cellules croissent puis se divisent en deux cellules filles qui vont à leur tour grandir puis se diviser. Bien que les cellules de la lignée d'une même cellule initiale soient génétiquement identiques, on observe une variabilité des quantités mesurées entre les cellules (taux de croissance, concentration d'une certaine protéine, etc). Il est donc nécessaire de disposer de modèles aléatoires pour décrire ces phénomènes. Ce projet s'intéresse à deux questions principales. La première est de déterminer s'il y a de l'asymétrie et de la mémoire dans la division cellulaire. Pour cela, on comparera les modèles déterministes existants avec de nouveaux modèles stochastiques pour trouver des critères expérimentaux permettant de discriminer les modèles avec et sans mémoire. Le deuxième axe concerne la simulation et le contrôle des populations de cellules : comment régler au mieux et de façon dynamique les différents paramètres qui influencent la croissance des cellules (quantité de nutriment, température, quantité de biomasse soutirée…) pour atteindre un objectif prédéterminé : optimiser la production de biogaz ou la dépollution par ces micro-organismes, par exemple. Objectifs de la thèse : Les processus markoviens déterministes par morceaux (PDMP) forment une vaste classe de processus stochastiques caractérisés par une évolution déterministe entre des sauts à mécanisme aléatoire [1,2]. Ce sont des processus de type hybride, avec une composante discrète de mode qui peut correspondre par exemple à l'état du système (normal, dégradé, panne), l'environnement, le nombre d'espèces présentes,… et une composante qui évolue dans un espace continu de dimension finie (temps, pression, température, taille, taux de croissance, …) ou infinie (une mesure représentant une population et ses caractéristiques). La composante continue évolue de façon déterministe selon les équations de la physique, chimie, biologie ou autre. Des sauts pouvant dépendre de l'état du système surviennent de manière aléatoire (un composant tombe en panne, l'environnement change, une cellule se divise) ou déterministe (la pression atteint un seuil et une soupape se déclenche), et un noyau markovien sélectionne la nouvelle valeur des composantes discrète et continue. La grande souplesse du mécanisme de saut permet de modéliser des phénomènes dynamiques et aléatoires complexes, de même qu'elle permet naturellement d'introduire de l'aléatoire dans une modélisation déterministe pour enrichir des modèles existants et rendre compte de phénomènes plus variés ou d'incertitudes sur ces phénomènes. L'objectif de la thèse et d'étudier de nouveaux modèles de PDMP avec des branchements pour modéliser la dynamique de populations de cellules. On s'intéressera en particulier à la simulation et à l'optimisation de ces processus. Les deux exemples privilégiés seront la division d'Escherichia coli en lien avec des problèmes de mémoire et d'asymétrie de la division, et les modèles de chemostat avec des applications possibles à la dépollution de l'eau.

  • Titre traduit

    Branching piecewise deterministic Markov processes, applications to cell biologie


  • Résumé

    Scientific background: The purpose of project PROMMECE is to study new mathematical models to describe the evolution of cell populations over time. Typically, these cells grow and divide into two daughter cells that will in turn grow and divide. Although cells descending from the same initial ancestor cell are genetically identical, there is a variability in measured quantities between cells (growth rate, concentration of a given protein, ...). It is therefore necessary to include randomness in models describing these phenomena. This project focuses on two main issues. The first one is to determine if there is asymmetry and memory in cell division. To do this, we will compare the existing deterministic models with new stochastic models to find experimental criteria for discriminating between models with and without memory. The second one concerns simulation and control of cell populations: how to dynamically adjust at best various parameters that influence cell growth (amount of nutrient, temperature, amount of biomass withdrawn ...) to achieve a predetermined goal such as optimizing the production of biogas. Objectives of the thesis: Piecewise deterministic Markov processes (PDMP) form a large class of stochastic processes characterized by a deterministic evolution between random jumps [1,2]. They fall into the class of hybrid processes with a discrete mode or regime (normal/degraded /breakdown state, environment, the number of species present, ...) and an Euclidean component than can either be finite dimensionnal (time, pressure, temperature, size, growth rate, ...) or infinite dimensional (a measure representing a population and its characteristics). The continuous component evolves deterministically according to the equations of physics, chemistry, biology... Jumps occur at random with an intensity that may depend on the system state (one component fails, the environment changes, a cell divides) or when reachong the boundary of the state space (the pressure reaches a threshold and triggers a valve), and a Markov kernel selects the new value of the discrete and continuous components. The flexibility of the jump mechanism allows to model complex and dynamic random phenomena, and it naturally allows to introduce randomness in existing deterministic models to enrich them and account for more varied phenomena or uncertainty about these phenomena. The aim of the thesis is to study new models of branching PDMPs to model the dynamics of cell populations. We will pay particular attention to the simulation and optimization of these processes. Two examples will be privileged: the division of Escherichia coli related memory problems and asymmetry of the division, and chemostat models with possible applications to depollution