Optimisation des essais de recherche de dose par des designs adaptatifs en deux étapes

par Jihane Aouni

Projet de thèse en Biostatistique

Sous la direction de Jean-noël Bacro.

Thèses en préparation à Montpellier , dans le cadre de I2S - Information, Structures, Systèmes , en partenariat avec IMAG - Institut Montpelliérain Alexander Grothendieck (laboratoire) depuis le 01-06-2016 .


  • Résumé

    Les designs adaptatifs pour les essais cliniques ont attiré beaucoup d'attention, car ils offrent la possibilité de combiner différentes phases de développement de médicaments dans un seul essai. Dans l'intervalle, la sélection de dose faible est connue comme étant un des principaux moteurs de l'échec de la phase tardive dans le développement de médicaments. Une utilisation très populaire de modèles d'adaptation consiste à sélectionner / abondonner des doses basées sur l'accumulation de données. De telles conceptions commencent généralement par une phase de courbe d'apprentissage dose-réponse (étape 1). À un certain temps intermédiaire, on examine les données pour estimer et modéliser la relation dose-réponse. Cette information peut ensuite être utilisée pour re-designer l'étape 2 en sélectionnant des doses restantes selon certains critères d'optimalité prédéfinis . Les critères d'optimalité couramment utilisés comprennent C- et D-optimalité. C-optimalité est caractérisée par une minimisation de la variance d'un meilleur estimateur linéaire sans biais d'une combinaison linéaire prédéterminée de paramètres du modèle. A l'inverse, D-optimalité ne traite pas la question spécifique d'identifier au mieux une dose pré-défini d'intérêt (par exemple MED, ED50, ED90 ...), elle maximise plutot le déterminant de l'information globale de Fisher. L'adaptation peut également se transformer en une modification du ratio d'allocation de dose mettant davantage l'accent sur les doses les plus prometteuses, voire une augmentation de la taille de l'échantillon pour sauver provisoirement un essai de pauvre réponse. De nombreux auteurs se sont attaqués à ce problème au cours de la dernière décennie, mais à partir d'aujourd'hui on a un manque de cadre unifié visant à évaluer et à comparer plusieurs stratégies de recherche de dose. Nous proposons d'étendre l'approche MCP-Mod pour les essais adaptatifs à deux étapes afin d'obtenir des estimations de l'effet de dose à base provisoire pour guider l'arret précoce pour futilité et / ou re-designer la deuxième étape (par exemple le choix de doses, taille de l'échantillon, ratio de dose d'allocation) et l'analyse (par exemple, abondonner des modèles dose-réponse inadéquats). Les stratégies de sélection de dose et de tests dépendent évidemment des objectifs du promoteur et son degré d'attentes de l'essai de recherche de dose (par exemple la détection d'un signal de réponse à la dose seulement, le control de l'erreur de type I parmi les paires de comparaisons de doses individuelles contre placebo, la solidité de la sélection de la dose (s) pour la phase 3, ...). Des tests de combinaison adaptative assurant un fort contrôle de l'erreur de type I seront développés à des fins de confirmation. D'autres procédures d'essai peuvent également être étudiées au cours de cette thèse. Il est proposé d'étudier les designs adaptatifs où l'intérim et la décision finale seront réalisées à la fois, soit sur un critère clinique pertinent et / ou un critère de substitution approprié. Des critères multiples d'optimalité seront étudiés. Par exemple, la probabilité a posteriori bayésienne pour une dose d'être dans une plage optimale prédéfinie d'efficacité (contre placebo) pourrait être utilisée pour aider les sponsors à sélectionner les doses pour la phase 2. Les probabilités bayésiennes a posteriori associées à chaque dose peut également guider le ratio de l'allocation de dose à utiliser pour l'étape 2 tout en mettant plus de poids sur ces doses avec de fortes probabilités postérieures. Ces critères sont plus précis que les critères traditionnels C- et D- d'optimalité. Ce travail de recherche vise à répondre aux principales questions suivantes: • Comment intégrer des stratégies de combinaison de modèles pour obtenir une meilleure sélection de dose à l'intérim? • Comment démontrer l'efficacité en utilisant toutes les données accumulées avant et après une analyse intermédiaire adaptative tout en conservant un fort contrôle d'erreur de type I? • Quel ratio d'allocation de dose est optimal pour la phase 2 et dans quels scénarios de dose-réponse? Quel est le gain offert par rapport au cadre classique de randomisation équilibrée? • Comment gérer la substitution dans le processus de sélection de dose? En plus de ces questions, la thèse abordera également des questions récurrentes soulevées au stade de la conception des essais de recherche de dose, tels que le choix et le nombre de doses à tester, la pré-sélection de modèles dose-réponse candidats ou la valeur d'approvisionnement d'un échantillon de réévaluation au stade de la conception. La thèse va commencer par une revue approfondie de la bibliographie relative aux désigns adaptatifs, la méthodologie de MCP-Mod et l'optimisation de dose.

  • Titre traduit

    Optimization of dose-finding trials by two-stage adaptive designs


  • Résumé

    Adaptive seamless designs for clinical trials have attracted a lot of attention because they offer the possibility to combine different phases of drug development into a single trial. In the meantime, poor dose selection is known to be key drivers of late phase failure in drug development. A very popular use of adaptive seamless designs consists of selecting / dropping doses based on accumulating data. Such designs typically start with a learning dose-response curve phase (stage 1). At some interim time-point, one looks at the data to estimate and model the dose-response relationship. That piece of information may then be used to re-design stage 2 by selecting remaining doses according to some pre-defined optimality criteria. Commonly used optimality criteria include C- and D-optimality. C-optimality is characterized by minimizing the variance of a best linear unbiased estimator of a predetermined linear combination of model parameters. Conversely, D-optimality does not address the specific issue of identifying at best a pre-defined dose of interest (e.g. MED, ED50, ED90…) but instead maximizes the determinant of the global Fisher information. Adaptation may also turn into a modification to the dose allocation ratio putting more emphasis on the most promising doses or even increasing sample size to tentatively rescue a poorly responsive trial. Many authors have been tackling on this problem over the last decade but as of today one lacks of a unified framework aimed at assessing and comparing several dose-finding strategies. We propose to extend the MCP-Mod approach to two-stage adaptive trials in order to obtain model-based dose effect estimates at interim to guide early futility stopping and/or re-design the second stage (e.g. choice of doses, sample size, dose allocation ratio) and analysis (e.g. dropping of inadequate dose response models). The dose selection and testing strategies obviously depend on sponsor's objectives and its degree of expectations from the dose-finding trial (e.g. detection of dose response signal only, type I error control among pairwise comparisons of individual doses against placebo, soundness of selection of dose(s) for phase 3,…). Adaptive combination tests ensuring a strong control of type I error will be developed for confirmatory purpose. More liberal testing procedures may also be studied through the thesis. It is proposed to investigate adaptive designs where both the interim and the final decision will be made either on a clinically relevant endpoint and/or appropriate surrogate endpoint (surrogacy). Multiple optimality criteria will be investigated. For example, the Bayesian posterior probability for a dose of being within a pre-defined optimum range of efficacy (against placebo) could be used to help the sponsor select doses for stage 2. Bayesian posterior probabilities associated with each dose may also guide the dose allocation ratio to be used for stage 2 putting more weight on those doses with high posterior probabilities. Such criteria are deemed to be more specific than traditional C- or D- optimality criteria. This research work is aimed at answering the following main questions: • How to incorporate model-averaging strategies to achieve better dose selection at interim? • How to demonstrate efficacy using all accumulated data before and after an adaptive interim analysis while preserving a strong control of type I error? • Which dose allocation ratio is optimal for stage 2 and under which dose-response scenarios? What is the gain offered by deviating from the classical balanced randomization scheme? • How to manage surrogacy in the dose selection process? On top of these questions, the thesis will also address some recurrent questions raised at the stage of designing dose-finding trials such as the choice and the number of doses to be tested, the pre-selection of candidate dose-response models or the value of provisioning a sample size re-assessment at design stage. The thesis will start by a comprehensive review of the bibliography addressing adaptive designs, the MCP-Mod methodology and dose optimality.