Optimisation de la phase II/III d'un développement clinique basée sur l'utilité

par Jihane Aouni

Projet de thèse en Biostatistique

Sous la direction de Jean-noël Bacro.

Thèses en préparation à Montpellier , dans le cadre de I2S - Information, Structures, Systèmes , en partenariat avec IMAG - Institut Montpelliérain Alexander Grothendieck (laboratoire) depuis le 01-06-2016 .


  • Résumé

    Les designs adaptatifs pour les essais cliniques ont attiré beaucoup d'attention, car ils offrent la possibilité de combiner différentes phases de développement de médicaments dans un seul essai. Dans l'intervalle, la sélection de dose faible est connue comme étant un des principaux moteurs de l'échec de la phase tardive dans le développement de médicaments. Une utilisation très populaire de modèles d'adaptation consiste à sélectionner / abondonner des doses basées sur l'accumulation de données. De telles conceptions commencent généralement par une phase de courbe d'apprentissage dose-réponse (étape 1). À un certain temps intermédiaire, on examine les données pour estimer et modéliser la relation dose-réponse. Cette information peut ensuite être utilisée pour re-designer l'étape 2 en sélectionnant des doses restantes selon certains critères d'optimalité prédéfinis . Les critères d'optimalité couramment utilisés comprennent C- et D-optimalité. C-optimalité est caractérisée par une minimisation de la variance d'un meilleur estimateur linéaire sans biais d'une combinaison linéaire prédéterminée de paramètres du modèle. A l'inverse, D-optimalité ne traite pas la question spécifique d'identifier au mieux une dose pré-défini d'intérêt (par exemple MED, ED50, ED90 ...), elle maximise plutot le déterminant de l'information globale de Fisher. L'adaptation peut également se transformer en une modification du ratio d'allocation de dose mettant davantage l'accent sur les doses les plus prometteuses, voire une augmentation de la taille de l'échantillon pour sauver provisoirement un essai de pauvre réponse. De nombreux auteurs se sont attaqués à ce problème au cours de la dernière décennie, mais à partir d'aujourd'hui on a un manque de cadre unifié visant à évaluer et à comparer plusieurs stratégies de recherche de dose. Nous proposons l'approche de l'utilité pour re-designer la phase II (par exemple le choix de doses, taille de l'échantillon, ratio de dose d'allocation) et l'analyse (par exemple, abondonner des modèles dose-réponse inadéquats). Cette approche est plus flexible que l'approche de design optimal car elle permet de prendre en compte plusieurs aspects comme les problèmes de safety, des aspects économiques et financiers, etc... La thèse va commencer par une revue approfondie de la bibliographie relative aux désigns adaptatifs, l'approche de l'utilité et l'optimisation de dose.

  • Titre traduit

    Utility-based optimization of phase II / phase III clinical development


  • Résumé

    Adaptive seamless designs for clinical trials have attracted a lot of attention because they offer the possibility to combine different phases of drug development into a single trial. In the meantime, poor dose selection is known to be key drivers of late phase failure in drug development. A very popular use of adaptive seamless designs consists of selecting / dropping doses based on accumulating data. Such designs typically start with a learning dose-response curve phase (stage 1). At some interim time-point, one looks at the data to estimate and model the dose-response relationship. That piece of information may then be used to re-design stage 2 by selecting remaining doses according to some pre-defined optimality criteria. Commonly used optimality criteria include C- and D-optimality. C-optimality is characterized by minimizing the variance of a best linear unbiased estimator of a predetermined linear combination of model parameters. Conversely, D-optimality does not address the specific issue of identifying at best a pre-defined dose of interest (e.g. MED, ED50, ED90…) but instead maximizes the determinant of the global Fisher information. Adaptation may also turn into a modification to the dose allocation ratio putting more emphasis on the most promising doses or even increasing sample size to tentatively rescue a poorly responsive trial. Many authors have been tackling on this problem over the last decade but as of today one lacks of a unified framework aimed at assessing and comparing several dose-finding strategies. We propose to use the utility approach re-design phase 2 (e.g. choice of doses, sample size, dose allocation ratio) and analysis (e.g. dropping of inadequate dose response models). This approach is more flexible than the optimal design approach because it takes into account several aspects such as safety problems, economical and financial aspects, etc... The thesis will start by a comprehensive review of the bibliography addressing adaptive designs, utility approach and dose optimality.