Développement d'un agoniste anti-ChemR23 en tant que vecteur de résolution de l'inflammation

Development of an agonistic anti-ChemR23 antibody to activate the resolution of inflammation

• Auteur / Autrice : Charlène Trilleaud
• Direction : Gilles Blancho, Nicolas Poirier
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie, médecine et santé
• Date : Soutenance le 11/06/2020
• Etablissement(s) : Nantes
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Nantes)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de Recherche en Transplantation et Immunologie
• Jury : Président / Présidente : Malvyne Rolli-Derkinderen
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Marc Dubourdeau
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Sylvain Perruche, Pierre Desreumaux

Mots clés

Mots clés contrôlés

Neutrophiles

Thérapeutique

Inflammation

Médiateurs de l'inflammation

Mots clés libres

Efferocytose

Résolvine E1

Résumé

La résolution de l’inflammation est un mécanisme actif qui met en jeu 3 phénomènes : réduire la migration leucocytaire, induire l’apoptose des neutrophiles et activer l’efferocytose par les macrophages. Elle est orchestrée par des médiateurs lipidiques de l’inflammation (SPM), parmi lesquels la Résolvine E1 ciblant ChemR23 accélère la résolution de l’inflammation dans des modèles d’inflammation aiguës. L’échec de la résolution de l’inflammation est fortement associé au déclenchement de maladies inflammatoires chronique. Nous avons identifié une surexpression du récepteur ChemR23 ainsi qu’une accumulation de neutrophiles dans la muqueuse des patients atteints de maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI) et qui ne répondent pas aux anticorps anti-TNF, soulevant l’intérêt d’une telle cible dans ces pathologies.L’impact thérapeutique d’un anticorps agoniste de ChemR23 (αChemR23) a été évalué. Nous avons déterminé que l’expression de ChemR23 sur les cellules myéloïdes est inductible par des signaux inflammatoires. Son activation par un αChemR23 augmente la production de ROS, l’apoptose des PMN, ainsi que l’efferocytose, démontrant son effet pro-résolutif. Nous avons observé une accélération de la résolution de l’inflammation dans deux modèles de colites aiguës. De plus, dans 2 modèles de colites chroniques, qui ne présentent pas de résolution, un effet clinique majeur a été observé après traitement avec un αChemR23. Pour finir, un effet thérapeutique de l’αChemR23 a pu être observé dans des modèles expérimentaux d’auto-immunités suggérant que l’activation de la voie ChemR23 comme traitement ne se limite pas aux seules MICI.

Resolution of the inflammation is an active process divided in 3 phases: (1) preventing the leukocyte migration, (2) increasing neutrophils apoptosis and (3) the induction of macrophage mediated-efferocytosis. This mechanism is induced by specialized pro-resolving mediator (SPM), such as Resolvin E1 targeting ChemR23 receptor, that stimulates the resolution of inflammation in acute inflammation models justifying the therapeutics potential of this strategy. A failure in the resolution phase is strongly associated with several chronic inflammatory diseases. We identified an overexpression of ChemR23 associated with neutrophil infiltration in the intestine mucosa of IBD patients non-responders to anti-TNF biotherapy. We characterized the impact of an agonist anti-ChemR23 antibody (αChemR23 mAb)to activate the resolution of inflammation. We observed an upregulation of ChemR23 expression by myeloid cells after inflammatory stimulation. Its activation with the αChemR23 improves the ROS production and PMN’s (polymorphonuclear neutrophil) apoptosis, as well as efferocytosis demonstrating the pro-resolutive effects of the antibody. Moreover, the resolution was accelerated in two acute colitis models, to similar extent to the natural ligand of ChemR23 (RvE1). In two chronic colitis models without spontaneous resolution, a major clinic effect was also demonstrated after treatment with αChemR23 by triggering the resolution. Moreover, a therapeutic effect was observed in auto-immune models suggesting a potential role of ChemR23 in several chronic inflammatory diseases.