Rôle du microbiote dans le métabolisme du fer

par Yohannes Demissie

Projet de thèse en Biotechnologie et Microbiologie

Sous la direction de Christèle Humblot et de Muriel Thomas.

Thèses en préparation à Montpellier , dans le cadre de GAIA - Biodiversité, Agriculture, Alimentation, Environnement, Terre, Eau , en partenariat avec NUTRIPASS - Nutrition et Alimentation des Populations aux Suds (laboratoire) depuis le 07-11-2016 .


  • Résumé

    L'objectif général de ce doctorat est d'étudier le rôle du microbiote sur le métabolisme du fer. Le fer est essentiel à la survie de tous les organismes vivants pour transporter l'oxygène, produire de l'énergie, réparer et répliquer l'ADN et réguler l'expression génétique. La carence en fer est un état où la disponibilité en fer est insuffisante pour répondre aux besoins de l'organisme. Environ 20 % de la population mondiale, soit 1,4 milliard de personnes, souffrent de carence en fer. Les femmes en âge de procréer dans les pays à revenu faible et moyen (PRFM) sont plus à risque et affectées de manière disproportionnée. L'alimentation dans les PRFM repose en grande partie sur des régimes monotones à base de plantes riches en inhibiteurs d'absorption des minéraux tels que le phytate et les polyphénols, qui forment des complexes insolubles avec le fer, ce qui réduit sa biodisponibilité. L'épuisement en fer commence souvent à l'adolescence en raison de l'apparition des règles, de l'expansion des globules rouges et d'un besoin élevé de croissance. Malgré cela, les efforts de prévention et de correction de la carence en fer se concentrent surtout sur les 1000 premiers jours, de la conception à la naissance. De plus, les interventions pendant la grossesse peuvent ne pas être suffisamment opportunes pour éviter les conséquences associées aux carences. L'adolescence offre à cet égard une occasion de perturber le cycle intergénérationnel de la malnutrition. Toutefois, on ne connaît pas l'ampleur du problème dans ce groupe d'âge, car la plupart des études se concentrent sur les femmes en âge de procréer. De plus, le fer alimentaire et/ou le fer fortifiant ont une efficacité d'absorption inférieure à 20 % ; le reste va au côlon non absorbé et est disponible pour les microorganismes résidentiels, appelés microbiote intestinal. Le tractus gastro-intestinal humain contient des billions de bactéries. Les phyla prédominants des bactéries intestinales sont les Firmicutes, les Bacteroidetes et les Protéobactéries, tandis que les Actinobactéries contribuent à une petite fraction des bactéries totales. Les microbes intestinaux affectent profondément la physiologie de l'hôte, et réciproquement, les conditions physiologiques intestinales affectent la composition et le métabolisme des microbes, avec une communication bilatérale. Plusieurs études ont montré que l'apport en fer alimentaire affecte directement la composition du microbiote intestinal. Par exemple, la restriction en fer chez la souris a entraîné une augmentation des anaérobies coliques totaux, des lactobacilles, des entérocoques et une réduction des bactéries Bacteroides spp. et Roseburia spp/Eubacterium rectale, ainsi qu'une diminution de la production d'acides gras à chaîne courte (AGCC). Cela pourrait à son tour réduire l'intégrité de la barrière intestinale, ce qui pourrait entraîner des effets néfastes des agents pathogènes entériques, soulignant ainsi l'importance d'un apport adéquat en fer dans l'alimentation. Les suppléments de fer peuvent diminuer l'abondance des bactéries intestinales commensales de barrière bénéfiques comme les bifidobactéries et les lactobacilles, et augmenter l'abondance des entérobactéries (y compris Escherichia coli entéropathique). Ces changements sont associés à une inflammation intestinale accrue ainsi qu'à un risque accru de diarrhée. Par contre, les effets du microbiote intestinal sur l'absorption du fer restent spéculatifs, car peu d'études existent à ce jour. Une étude de notre équipe, par exemple, a montré une augmentation de 8 à 10 fois l'expression des protéines du cytochrome duodénal intestinal B (réductase ferrique sur le bord de la brosse des entérocytes) et du transporteur de métal divalent 1 (transporteur de fer sur les entérocytes) chez des souris sans germes comparativement à leurs équivalents conventionnels. Une double réduction de l'expression de la ferroportine (protéine d'exportation du fer dans l'extrémité basolatérale des cellules intestinales) est également observée chez les souris sans germes. Cependant, comment un hôte répondrait-il aux traitements au fer et la carence en fer en présence de microbiote intestinal est encore inconnue. Cela exige des recherches plus poussées pour élucider le mécanisme par lequel le microbiote intestinal peut influencer l'absorption intestinale du fer. Ainsi, l'objectif général de ce travail est d'étudier le rôle du microbiote sur le métabolisme du fer.

  • Titre traduit

    Role of microbiota on iron metabolism


  • Résumé

    The general objective of this PhD is to investigate the role of microbiota on iron metabolism. Iron is crucial for survival of all living organisms to transport oxygen, produce energy, DNA repair and replication, and regulation of gene expression. Iron deficiency is a condition where the iron availability is insufficient to meet the body's needs. About 20 % of the population or 1.4 billion people worldwide are iron deficient. Women of reproductive age in low and middle-income countries (LMIC) are at higher risk and disproportionately affected. Diet in LMIC is heavily relies on monotonous plant-based diets that are rich in mineral absorption inhibitors such as phytate and polyphenols, which form insoluble complexes with iron, thus, reducing its bioavailability. Iron depletion often starts in adolescence due to the onset of menstruation, red cell expansion and high requirement for growth. Despite this, efforts to prevent/correct iron deficiency are mostly focused on the first 1000 days; conception to birth. Furthermore, interventions during pregnancy may not be timely enough to avert the deficiency-associated consequences. Adolescence in this regard offers a window of opportunity to disrupt the inter-generational cycle of malnutrition. However, there is a lack of knowledge as to the extent of the problem in this age group as most studies focus on women of reproductive age. Furthermore, dietary iron and/or fortificant iron has less than 20 % absorption efficiency; the rest goes to the colon unabsorbed and is available for the residential microorganisms, termed as gut microbiota. The human gastrointestinal tract contains trillions of bacteria. The predominant phyla of gut bacteria are the Firmicutes, Bacteroidetes and Proteobacteria, while Actinobacteria contributes to a small fraction of the total bacteria. Intestinal microbes profoundly affect the host physiology, and reciprocally, intestinal physiological conditions affect the composition and metabolism of the microbes, with two-way communication. Several studies have shown that dietary iron intake levels directly affect the composition of the gut microbiota. For instance, iron restriction in mice led to an increase in total colonic anaerobes, Lactobacilli, Enterococcus and reduced Bacteroides spp. and Roseburia spp./Eubacterium rectale, along with a decreased short-chain fatty acids (SCFAs) production. This in turn could potentially reduce the gut barrier integrity, leading to possible adverse effect of enteric pathogens, thereby underlining the importance of adequate dietary iron intakes. Iron supplements can decrease the abundances of beneficial barrier commensal gut bacteria such as Bifidobacteria and Lactobacilli, and increase the abundance of Enterobacteria (including enteropathogenic Escherichia coli). These changes are associated with increased gut inflammation as well as diarrhea risk. In opposition, the effects of the gut microbiota on iron absorption remain speculative, as only few studies exist so far. A study by our team, for instance, showed an 8- to 10-fold increase in intestinal duodenal cytochrome B (ferric reductase on the enterocytes brush border) and divalent metal transporter 1 (iron transporter across enterocytes) protein expression in germ-free mice compared to their conventional counterparts. A twofold reduction in ferroportin (iron export protein in the basolateral end of the intestine cells) expression is also observed in germ-free mice. However, how would a host respond to iron treatments and deficiency in the presence of gut microbiota is still unknown. This demands further research to elucidate the mechanism by which the gut microbiota may influence intestinal iron absorption. Thus, the general objective of this work is to investigate the role of microbiota on iron metabolism.