Etudes structurale et fonctionnelle de protéines impliquées dans la synthèse et le transport des acides mycoliques chez Mycobacterium tuberculosis.

par Tanja Kuessau

Projet de thèse en Biologie Santé

Sous la direction de Mickael Blaise.

Thèses en préparation à Montpellier , dans le cadre de Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé (Montpellier ; Ecole Doctorale ; 2015-....) , en partenariat avec Centre d'études d'agents Pathogènes et Biotechnologies pour la Santé (laboratoire) et de Pathogénie bactérienne et stratégies anti-infectieuses (equipe de recherche) depuis le 01-01-2017 .


  • Résumé

    Selon l'Organisation Mondiale de la Santé, 9.6 millions de personnes ont développé la tuberculose et 1.5 millions de personnes en sont mortes en 2014. Cette mortalité reste très élevée en raison de la co-infection avec le VIH, de la difficulté à diagnostiquer la maladie et de l'émergence de souches multi- et ultra-résistantes de Mycobacterium tuberculosis aux antibiotiques. Ainsi, pour enrayer la progression de la maladie, il s'avère urgent de développer des stratégies thérapeutiques innovantes, basées sur la découverte et la caractérisation de nouvelles cibles pharmacologiques. La composition extrêmement hydrophobe de la paroi de M. tuberculosis, liée à la présence d'acides gras à très longues chaines carbonées (les acides mycoliques)1, rend le bacille intrinsèquement résistant à la plupart des antibiotiques, limitant ainsi les possibilités de traitement. Paradoxalement, les enzymes impliquées dans la synthèse de la paroi représentent une source de cibles thérapeutiques potentielles. Dans ce contexte, nous étudions les enzymes impliquées dans la synthèse, le recyclage et le transport de composants de l'enveloppe mycobactérienne2-4. Le projet de thèse concernera l'étude structurale et fonctionnelle de protéines impliquées dans la synthèse/transport des acides mycoliques chez M. tuberculosis. Ces études utiliseront des techniques variées incluant la biologie moléculaire, la microbiologie (cultures mycobactériennes, création de mutants), la biochimie (production et purification de protéines recombinantes, enzymologie), la biologie structurale (cristallographie aux rayons-X et cryo-microscopie électronique) et la bioinformatique. Ce projet permettra de révéler la contribution de nouveaux gènes dans le métabolisme de la paroi et la virulence mycobactérienne et de proposer de nouvelles cibles d'intérêt thérapeutique.

  • Titre traduit

    Structural and functional studies of proteins involved in synthesis and transport of mycolic acids in Mycobacterium tuberculosis.


  • Résumé

    According to the World Health Organization, tuberculosis (TB) has infected 9.6 millions and killed 1.5 million people in 2014. The mortality remains very high, especially due to co-infection with HIV, the difficulty in diagnosing latent and/or extrapulmonary forms of the infection and the emergence of multi- and ultra-drug resistant Mycobacterium tuberculosis strains. Thus, to stop the progression of the disease, it appears urgent to develop innovative therapeutic strategies based on the discovery and characterization of new pharmacological targets. The atypical cell wall of M. tuberculosis is extremely hydrophobic due to the presence of very long fatty acids, designated mycolic acids1, which are responsible for the natural resistance of the bacilli to most antibiotics. Paradoxically, because of its unique structure and composition, the mycobacterial cell wall represents a source of potential attractive chemotherapeutic targets. In this context, we are studying proteins involved in the synthesis, recycling and transport of these essential mycobacterial cell envelope components2-4. This PhD project will mainly deal with the structural and functional aspects of newly identified proteins involved in the synthesis and/or transport of mycolic acids in M. tuberculosis. The proposed study will include a wide array of techniques ranging from molecular biology (PCR, cloning), microbiology (mycobacterial cultures, generation of defined mutant strains), biochemistry (production and purification of recombinant proteins, enzymology) to structural biology (X-ray crystallography and cryo-electron microscopy). This project will unravel the contribution of new genes in mycobacterial cell wall metabolism and virulence and to propose new therapeutic targets against tuberculosis