Développement de nanoplateformes multimodales pour améliorer les performances de la radiothérapie

par Xiaomin Yang

Projet de thèse en Chimie

Sous la direction de Sandrine Lacombe.

Thèses en préparation à Paris Saclay , dans le cadre de École doctorale Sciences chimiques : molécules, matériaux, instrumentation et biosystèmes (Orsay, Essonne) , en partenariat avec Institut des Sciences Moléculaires d'Orsay (laboratoire) et de Université Paris-Sud (établissement de préparation de la thèse) depuis le 15-12-2016 .


  • Résumé

    Les objectifs de ce projet sont les suivants: i) développer de nouveaux nanocomposants multimodaux, notamment des nanoparticules à base de platine (MPt- NP) pour trouver les attributs les plus appropriés qui permettraient l'imagerie tumorale simultanée et l'amplification des effets de rayonnement ionisant et ii) comprendre les mécanismes biologiques impliqués dans l'amélioration des effets du rayonnement induite par les nanoparticules métalliques. La perspective de mettre en œuvre le théranostic en hadronthérapie, déjà démontré par le groupe [1], est un objectif majeur. Notons que S. Lacombe est coordinatrice du programme européen Excellence Marie Curie ITN ARGENT (www.itn-argent.eu), qui montre le leadership de ce groupe dans ce domaine. Motivation La radiothérapie basée sur l'utilisation de photons à haute énergie est l'approche la plus courante en clinique. Cependant, sa mise en œuvre est essentiellement limitée par la tolérance des tissus sains. Par conséquent, il est d'un grand intérêt de développer de nouvelles stratégies pour améliorer le ciblage des tumeurs. L'hadronthérapie (ions proton ou carbone) est considérée comme l'une des techniques les plus prometteuses en raison de son meilleur dépôt d'énergie en fin de trace (le pic de Bragg). La principale limitation des ions reste le dommage des tissus sains avant la tumeur. Pour surmonter cette limitation, le groupe NanoHadron à Orsay explore les potentialités de la combinaison de nanoparticules à base d'atomes lourds, tels que les NP à base de Pt, Au et Gd, avec des faisceaux d'ions médicaux, en France (Centre de Protonthérapie d'Orsay) et au Japon (Accélérateur Médical à Ions Lourds à Chiba). La surface des nanoparticules peut être conjuguée à des ligands spécifiques tels que des anticorps, des peptides ou de petites molécules pour cibler des cellules tumorales malignes (ciblage actif). Ces nanoplateformes peuvent également être fonctionnalisées avec des composés qui donnent des propriétés spécifiques pour l'imagerie. Par conséquent, l'enrichissement des cellules tumorales par des nanoparticules peut être utilisé pour amplifier les performances des rayonnements ionisants et du diagnostique. État de l'art (NanoHadron) Le groupe NanoHadron a été le premier à démontrer la potentialité des nanoparticules d'atomes lourds pour améliorer l'efficacité de la thérapie ionique rapide, une approche supérieure aux radiothérapies conventionnelles. Ils ont démontré en particulier que les nanoparticules constituées de platine (Z = 78) [3], d'or (Z = 79) et de gadolinium (Z = 64) [1] [2] amplifient les lésions biologiques mortelles. En outre, ils ont montré que ces nanoparticules, qui ne sont pas toxiques, amplifient efficacement la destruction cellulaire par irradiation. Fait intéressant, l'effet d'amplification des NPs dépend légèrement de la composition de la lignée cellulaire et des nanoparticules, ce qui suggère la présence de processus physiques, chimiques et biologiques complexes. Ces processus sont expliqués par des mécanismes rapides qui impliquent l'excitation électronique simple et collective suivie par l'émission d'électrons et la production de radicaux libres dans le cytoplasme [3] des cellules. Description du travail de recherche En résumé, le travail de thèse sera axé sur le développement de nouvelles nanoplateformes multimodales de différentes tailles, formes et compositions (purs ou alliages de Pt, Au, Fe et Gd) ayant des propriétés physiques spécifiques. L'étudiant sera formé pour: 1) synthétiser de nouvelles nanoparticules biocompatibles et en caractériser les propriétés optiques et magnétiques ,. 2) manipuler des cellules vivantes dans le but de caractériser la cyto-toxicité des NPs dans différentes lignées cellulaires et de les localiser dans les cellules par des techniques de microscopie diverses , 3) évaluer les mécanismes fondamentaux de radiosensibilisation des NP sous irradiation gamma et ions rapides à l'aide de sondes moléculaires (y compris les plasmides) et dans les lignées cellulaires humaines. Ce projet aboutira à une première classification des NPs multimodales en fonction de leur toxicité, de leur localisation dans les cellules et de leur efficacité et de leurs propriétés comme radio-amplificateurs et agents de contraste. Le développement de ces NPs ouvrira de nouvelles perspectives vers la médecine personnalisée qui pourrait devenir une réalité pour le traitement des patients.

  • Titre traduit

    DEVELOPMENT OF MULTIMODAL NANOPLATFORMS TO IMPROVE THE PERFORMANCES OF RADIOTHERAPIES


  • Résumé

    DEVELOPMENT OF MULTIMODAL NANOPLATFORMS TO IMPROVE THE PERFORMANCES OF RADIOTHERAPIES (Full Doctorate) Objective The aims of this project with Prof. Sandrine Lacombe and Dr. Erika Porcel from the NanoHadron group at the Institute of Molecular Sciences (ISMO – CNRS –Université Paris Sud) are i) to develop new multimodal nanoagents in particular platinum based nanoparticles (MPt-NPs) to find the most suitable attributes that would allow simultaneous tumor imaging and amplification of radiation effects and ii) to understand the biological mechanisms involved in the radiation enhancement induced by metallic nanoparticles. The perspective to implement theranostic in hadrontherapy, firstly demonstrated by the group [1], is a major goal. Note that S. Lacombe is coordinator of the Excellence European Marie Curie ITN programme ARGENT (www.itn-argent.eu), which shows the leadership of this group in the field. Motivation Radiotherapy based on the use of high energy photons is the most common approach in clinical settings. However, its implementation is essentially limited by the tolerance of healthy tissue. Therefore, it is of major interest to develop new strategies to improve tumor targeting. The hadrontherapy (proton or carbon ions) is considered as one of the most promising oncological technique due to its better energy deposition (the Bragg peak). The major limitation of ions remains the damage of healthy tissues before the tumor, at the entrance of the track. In order to overcome this limitation, the group NanoHadron in Orsay, France, explores the potentialities of combining heavy atom based nanoparticles, such as Pt, Au and Gd based NPs, with medical ion beams; in France (Orsay Protontherapy Center) and in Japan (Heavy Ion Medical Accelerator in Chiba). Nanoparticles surface can be conjugated with specific ligands such as antibodies, peptides, or small molecules to target malignant tumor cells (active targeting). These nanoplatforms can also be functionalized with compounds that give specific properties to diagnostic imaging. Hence the enrichment of tumor cells with nanoparticles may be used to amplify the effects of ionizing radiation together with improvement of the diagnostic performances. State of the art (NanoHadron) The NanoHadron group was the first to demonstrate the high potentiality of nanoparticles to improve the efficacy of fast ion therapy, a superior approach to conventional radiotherapies. They demonstrated in particular that platinum (Z=78) [3], gold (Z=79) and gadolinium (Z=64) based nanoparticles [1][2] amplify lethal biological damage. In addition they have shown that these nanoparticles, which are not toxic, amplify efficiently cell killing induced by radiation. Interestingly the amplification effect of NPs depends slightly on the cell line and nanoparticle composition, suggesting the presence of complex physical, chemical and biological processes. These processes are explained by early stage mechanisms that involve simple and collective electronic excitation followed by electron emission and the production of free radicals in the cytoplasm [3] of the cells. Description of the research work Briefly, the PhD work will be focused on the development of new multimodal nanoplatforms, with different sizes, shapes and compositions (pure or alloys of Pt, Au, Fe and Gd) with specific physical properties. The student will be trained to: 1) synthesize new biocompatible nanoplatforms and characterize the optical and magnetic properties of these stable nano-agents. 2) handle living cells with the aim to characterize the NPs cyto-toxicity in different cell lines and to localize the NPs in cells by standardized microscopy techniques. 3) evaluate the radiosensitizing properties of NPs under gamma and fast ions irradiation in molecular probes (incl. plasmids) and in human cell lines. This project will result in a first classification of multimodal NPs as a function of their toxicity, localization in cells and their efficiency and properties as radio-enhancers and contrast agents. The development of these nanoparticles, with an active French-Mexican collaboration would open new perspectives towards personalized medicine that could become a reality in cancer patient management in both countries. References [1] Porcel E, Tillement O, Lux F, Mowat P, Usami N, Kobayashi K, Furusawa Y, Le Sech C, Li S and Lacombe S 2014 Gadolinium-based nanoparticles to improve the hadrontherapy performances. Nanomedicine 1–8 [2] Porcel E, Liehn S, Remita H, Usami N, Kobayashi K, Furusawa Y, Le Sech C and Lacombe S 2010 Platinum nanoparticles: a promising material for future cancer therapy? Nanotechnology 21 85103 [3] Stefancíková L, Porcel E, Eustache P, Li S, Salado D, Marco S, Guerquin-Kern J-L, Réfrégiers M, Tillement O, Lux F and Lacombe S 2014 Cell localisation of gadolinium-based nanoparticles and related radiosensitising efficacy in glioblastoma cells. Cancer Nanotechnol. 5 6 Contacts Prof. Sandrine LACOMBE (sandrine.lacombe@u-psud.fr) Dr. Erika PORCEL (erika.porcel@u-psud.fr) Laboratory: Orsay Institute of Molecular Science (ISMO) University: Université Paris-Saclay, Université Paris Sud - Orsay [Ile-de-France]