Mécanismes de protection des télomères

par Florian Hamelin (Roisne-hamelin)

Projet de thèse en Sciences de la vie et de la santé

Sous la direction de Stéphane Marcand.

Thèses en préparation à Paris Saclay , dans le cadre de Structure et Dynamique des Systèmes Vivants , en partenariat avec Institut de radiobiologie cellulaire et moléculaire (laboratoire) et de Université Paris-Sud (établissement de préparation de la thèse) depuis le 28-11-2016 .


  • Résumé

    Les télomères sont des complexes ADN-protéines à l'extrémité des chromosomes linéaires qui résolvent le problème de la fin de la réplication semi-conservative de l'ADN. Ils assurent également la stabilité du caryotype en protégeant l'extrémité native des chromosomes des voies de réparation de l'ADN qui agissent aux extrémités générées par les cassures double-brin. La première barrière contre la fusion des extrémités des chromosomes entre elles est l'inhibition de la jonction d'extrémités non homologues (NHEJ) aux télomères. Les protéines fixées aux séquences répétées télomériques établissent cette cis-inhibition constitutive ubiquitaire. Sa force et sa fiabilité sont le résultat à la fois des liaisons de multiples molécules à l'ADN et de la synergie entre plusieurs voies d'inhibition. Nous avons récemment développé une nouvelle technique quantitative pour isoler et caractériser les fusions chromosomiques. Celle-ci est suffisamment sensible pour estimer le bas niveau de fusions de télomères se produisant dans les cellules normales. Nous proposons d'utiliser cette technique ainsi que des outils développés au laboratoire pour décoder comment chaque voie individuelle bloque le NHEJ. Ce travail sera accompli avec la levure Saccharomyces cerevisiae, un système modèle efficace pour répondre à des questions basiques en biologie, par l'intermédiaire des approches avancées de génétique moléculaire et de biologie cellulaire qu'il offre.

  • Titre traduit

    Mechanisms of telomere protection


  • Résumé

    Telomeres are the DNA–protein complexes at the ends of linear chromosomes that solve the end-replication problem stemming from semiconservative DNA replication. They also ensure karyotype stability by protecting the native chromosome ends from the DNA repair pathways that act on ends generated by double-strand breaks. The first barrier against end-to-end chromosome fusions is the inhibition of the non-homologous end joining (NHEJ) pathway at telomeres. Proteins bound to the telomere repeated sequences establish this ubiquitous constitutive cis-inhibition. Its strength and reliability are the result of both the multiplicity of DNA-bound molecules at each telomere and the synergy between several pathways of inhibition. We recently developed a new quantitative assay to isolate and characterise chromosome fusions. It is sensitive enough to assess the low basal level of telomere fusions occurring in normal cells. We propose to use this assay as well as ther tools developed in the lab to decipher how each individual pathway inhibits NHEJ. This work will be carried out with the yeast Saccharomyces cerevisiae, an efficient model system for addressing basic questions in biology through the advanced molecular genetics and cell biology approaches it offers.