Réactions autoimmunes bénéfiques versus délétères : l'exemple de la cholangite autoimmune et de l'immunosurveillance contre le cholangiocarcinome

par Juliette Paillet

Projet de thèse en Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie

Sous la direction de Guido Kroemer.

Thèses en préparation à Paris Saclay , dans le cadre de Cancérologie : biologie - médecine - santé , en partenariat avec Apoptose, Cancer et Immunité (laboratoire) , Apoptose, Cancer et Immunité (equipe de recherche) et de Université Paris-Sud (établissement de préparation de la thèse) depuis le 01-11-2016 .


  • Résumé

    Les cholangiocarcinomes sont rares dans le contexte de la cholangite primaire biliaire (CPB), alors qu'ils sont fréquents dans le contexte de la cholangite primaire sclérosante (CPS). Nous explorerons la relation entre ces maladies autoimmunes/autoinflammatoires et l'immunosurveillance du cholangiocarcinome. Notre hypothèse de travail suggère que les réactions autoimmunes associées au CPB empêchent la transformation maligne ou la progression des cholangiocarcinomes, alors que le composant inflammatoire du CPS pourrait favoriser le développement de ces néoplasies. Nous explorerons ces connections dans des modèles animaux de CPB (des souris immunisées avec l'acide 2octynoique conjugué à l'albumine de sérum du boeuf) et de CPS (des souris Mdr2-/- développant spontanément la maladies) soumis à une modulation des pathologies par deux méthodes alternatives. Primo, nous déterminerons si l'inoculation des souris avec des lignées de cholangiocytes, tués préalablement in vitro par différents moyens pour induire une apoptose normale (tolérogène ?) ou une mort cellulaire immunogéniques, peut moduler (réduire ou accélérer) les signes de maladie autoimmune/autoinflammatoire affectant le système biliaire. Secundo, nous modulerons le microbiome intestinal en traitant les souris avec différentes combinaisons d'antibiotiques à large spectre (ou alternativement nous réaliserons des greffes du microbiome fécal, par exemple avec des espèces de bactéroïdales qui aggravent la CPB) pour altérer le cours de la cholangite. Dans ces modèles nous déterminerons la croissance de cellules de cholangiocarcinome haplocompatibles (et transfectées avec la luciférase) qui serons inoculées par voie souscutanée ou dans le foie. En utilisant cette approche, nous serons capables d'établir les relations cause/effet entre des facteurs environnementaux (microbiome), les voies cellulaires du stress et de la mort (mort cellulaire immunogénique), des réponses autoimmunes délétères contre les cholangiocytes normaux et l'immunosurveillance contre le cholangiocarcinome. L'objectif de ce projet est d'éclaircir la relation entre autoimmunité délétère contre le soi normal (donnant lieu à une pathologie manifèste) et l'autoimmunité désirable contre les antigènes tumoraux (permettant l'immunosurveillance anticancéreuse). Nous soupçonnons que la frontière entre ces deux phénomènes est subtile, nécessitant un éclaircissement mécanistique. Au-delà de cette considération théorique, nous espérons établir des liens utiles entre l'immunomodulation par le microbiome, la mort cellulaire immunogéniques des cellules normale ou cancéreuses et les réponses immunitaires contre les cellules malignes en vue d'une application préventive ou thérapeutique.

  • Titre traduit

    Beneficial and harmful autoimmune reactions triggered by immunogenic cell death: The example of autoimmune cholangitis and immunsurveillance against cholangiocarcinoma


  • Résumé

    Cholangiocarcinomas are rare in the context of primary biliary cholangitis (PBC), yet frequent in the context of primary sclerosing cholangitis (PSC). We will explore the relationship of these autoimmune/autoinflammatory diseases and the immunosurveillance of cholangiocarcinoma. Our working hypothesis suggests that PBCrelated autoimmune reactions may preclude the malignant transformation or progression of cholangiocarcinomas, while the inflammatory component of PSC may favor the development of malignant disease. We will investigate these relationships in animal models of PBC (mice immunized with 2octynoic acid conjugated to bovine serum albumin, 2OABSA) and PSC (Mdr2-/- mice) that are subjected to disease modulation by two alternative methods. First, we will investigate whether inoculation of mice with cholangiocyte cell lines that have been killed in different ways to induce normal (tolerogenic?) apoptosis or immunogenic cell death (ICD) can attenuate or precipitate the immunological, histological and clinical signs of autoimmune/autoinflammatory diseases affecting the bile system. Second, we will modulate the gut microbiota by treating mice with distinct combinations of broadspectrum antibiotics (or alternative perform fecal microbiota transplantation, for instance with bacteroidales species that may precipitate PBC) to alter the course of the disease. In these models, we will investigate the growth of luciferasetransduced haplocompatible cholangiocarcinoma cells that are inoculated either subcutaneously or orthotopically by imaging technology. Using this approach, we will be able to establish a causeeffect relationship between environmental factors (microbiota), cell stress/death pathways (immunogenic cell death), autoimmune responses specific for normal cholangiocytes and immunosurveillance against cholangiocarcinoma.