Méta-analyse en réseau et cancer ORL : utilité des critères de jugement multiples.

par Claire Petit (Mugard)

Projet de thèse en Santé publique - recherche clinique

Sous la direction de Jean Pierre Pignon et de Pierre Blanchard.

Thèses en préparation à Paris Saclay , dans le cadre de Santé Publique , en partenariat avec Centre de recherche en Epidemiologie et Santé des Populations (laboratoire) , Oncostat (Méthodologie et épidémiologie clinique en oncologie moléculaire) (equipe de recherche) et de Université Paris-Sud (établissement de préparation de la thèse) depuis le 01-11-2016 .


  • Résumé

    Deux méta-analyses concernant le traitement des cancers ORL ont été réalisées par l'équipe de méta-analyse de Gustave Roussy. La première a évalué le bénéfice d'ajouter de la chimiothérapie et la deuxième, le bénéfice de la modification de fractionnement de la radiothérapie. Elles sont appelées respectivement MACH-NC (Meta-Analysis of Chemotherapy in Head & Neck Cancer) et MARCH (Meta-Analysis of Radiotherapy in Carcinomas of Head & neck). Les données disponibles correspondent à 116 études et 28 558 patients. La thèse sera centrée sur trois objectifs principaux. 1. Le premier but sera l'analyse de l'efficacité des différentes modalités de traitement étudiées dans ces deux méta-analyses. Elle comprendra 16 modalités de traitement différentes (en fonction du moment de la chimiothérapie ajouté au traitement loco-régional: en induction, en concomitant, en adjuvant ou leur combinaison et en fonction du type de radiothérapie: fractionnement standard, fractionnement accéléré et hyperfractionnement). L'analyse de toutes ces modalités de traitement se fera à travers une méta-analyse en réseau avec une approche fréquentiste (Rücker et al. Res Méthodes Synth 2012). Différents critères d'efficacité seront étudiés avec à chaque fois un réseau spécifique: la survie globale, la survie sans progression, le contrôle loco-régionale et le contrôle à distance. Les hazard ratios seront utilisés, un modèle à effets fixes sera d'abord réalisé, l'hétérogénéité et la cohérence seront estimés avec un test global Q de Cochran. En cas d'hétérogénéité, un modèle d'effet aléatoire sera utilisé. Des analyses de sensibilité seront effectuées pour évaluer la stabilité du réseau. 2. Le deuxième objectif sera l'analyse de la toxicité de ces modalités de traitement. Deux types de toxicités différentes seront évalués. Les toxicités aiguës (neutropénie, thrombocytopénie, anémie, épithélite, mucite et la nécessité d'une sonde d'alimentation) et les toxicités tardives (fibrose cutanée, xérostomie, ostéonécrose) seront analysées avec plusieurs réseaux, déterminés en fonction de la disponibilité de chaque paramètre de toxicité dans les différents essais. 3. Le troisième objectif sera l'application d'un autre critère de jugement aux méta-analyses en réseau: le bénéfice de survie restreint. Ce critère a déjà été appliqué aux méta-analyses sur données individuelles (Lueza et al. BMC Medical Research Metodology 2016), mais pas encore aux méta-analyses en réseau. Ce critère, distribué normalement et ne reposant pas sur une hypothèse de proportionnalité des risques au cours du temps, estime l'espérance de vie pour un bras de traitement jusqu'à un temps t et la différence entre les deux bras de traitement permet de quantifier l'effet du traitement, exprimé en terme d'années de vie gagnées. L'interprétation de cette échelle de mesure absolue est considérée plus intuitive pour les cliniciens et pourrait être utile dans le domaine des méta-analyses en réseau, qui est assez complexe à comprendre pour les cliniciens. L'objectif général de cette thèse est d'effectuer et interpréter une méta-analyse de réseau basé sur plusieurs paramètres, afin d'améliorer le choix du traitement pour les patients et la sélection de critère de jugement pour un clinicien impliqué dans la recherche clinique et les méta-analyses.

  • Titre traduit

    Network meta-analysis and head and neck cancer: added value of analyzing several endpoints.


  • Résumé

    Two meta-analyses concerning head and neck cancer treatment were performed by Gustave Roussy meta-analysis team. The first evaluated the benefit of adding chemotherapy and the second modification of radiotherapy fractionation. They are called respectively MACH-NC (Meta-Analysis of Chemotherapy in Head & Neck Cancer) and MARCH (Meta-Analysis of Radiotherapy in Carcinomas of Head & neck). The available data correspond to 116 studies and 28 558 patients. The PhD will be centered on three main aims. 1. The first aim will be the analysis of the efficacy of all treatment modalities studied in these two meta-analyses. It will include 16 different modalities of treatment (depending on timing of chemotherapy added to loco-regional treatment: induction, concomitant, adjuvant and their combination and depending on the type of radiotherapy: standard fractionation, accelerated fractionation and hyperfractionation). The analysis of all these modalities of treatment will be done through a network meta-analysis with a frequentist approach (Rücker et al. Res Synth Methods 2012). Different efficacy endpoints will be studied with each time a specific network: overall survival, progression free survival, loco-regional control and distant control. Hazard ratios will be used, fixed effect model will be done first, heterogeneity and consistency will be estimated with a global Cochran Q test. In case of heterogeneity, a random effect model will be used. Sensitivity analyses will be done to evaluate the robustness of the network. 2. The second aim will be the analysis of the toxicity of all these modalities of treatment. Two different types of toxicities will be evaluated. The acute toxicities (neutropenia, thrombocytopenia, anemia, dermatitis, mucositis and need for feeding tube) and the late toxicities (cutaneous fibrosis, xerostomia, bone necrosis) will be analyzed with several networks, determined according to the availability of each toxicity endpoint in the different trials. 3. The third aim will be the application of another endpoint to network meta-analysis: the difference of restricted mean survival time. This endpoint is already applied in individual patient data meta-analysis (Lueza et al. BMC Medical Research Metodology 2016) but not yet in network meta-analysis. It estimates the life expectancy for one arm of treatment up to a time and the difference between the two treatments arms permit to quantify the treatment effect expressed in terms of life years gained. We would like to apply this method to network meta-analysis and compare these results to the results traditionally obtained with hazard ratios. The overall goal of this PhD thesis is to perform and interpret a network meta-analysis based on several endpoints, in order to improve treatment selection for patients and endpoint selection for clinician involved in clinical research and meta-analysis.