Complications rénales à long terme après traitement d'un cancer dans l'enfance

par Imene Mansouri

Projet de thèse en Santé publique - épidémiologie

Sous la direction de Bénédicte Stengel et de Nadia Haddy.

Thèses en préparation à Paris Saclay , dans le cadre de École doctorale Santé Publique (2015-.... ; Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne) , en partenariat avec CESP - Centre de recherche en Epidemiologie et Santé des Populations (laboratoire) , Cancer et radiations (Epidémiologie des radiations, épidémiologie clinique et des survivants d'un cancer) (equipe de recherche) et de Université Paris-Sud (établissement de préparation de la thèse) depuis le 01-10-2016 .


  • Résumé

    Complications rénales à long terme après traitement d'un cancer dans l'enfance DIRECTEUR DE THESE : Nadia HADDY Courriel : Nadia.haddy@gustaveroussy.fr Tél : 01 42 11 56 01 CO-ENCADREMENT: Bénédicte STENGEL Courriel : benedicte.stengel@inserm.fr Tél : 01 45 59 50 39 Introduction : Les progrès diagnostiques et thérapeutiques dans la prise en charge des tumeurs malignes de l'enfant ont conduit à une amélioration de la survie de cette population avec un taux de survie à 5 ans qui atteint les 80% en Europe 1. Ceci est à l'origine d'une augmentation de la fréquence de la morbidité liée aux pathologies iatrogènes tardives secondaires aux traitements 2-3. Les maladies rénales font partie des conséquences à très long terme des traitements des cancers de l'enfant et contribuent en partie à l'augmentation de la mortalité des survivants d'un cancer de l'enfant qui est de 4 à 7 fois plus importante que celle de la population générale. Elle constitue un élément de mauvais pronostic et un vrai problème de santé chez ces patients. La maladie rénale chez les survivants d'un cancer pédiatrique est une maladie multifactorielle associant la nephrotoxicité du à la radiothérapie et aussi à la chimiothérapie en particulier, le cis-platine, la carboplatine et l'ifosfamide 4-5. Les pathologies rénales radio-induites ne sont encore pas assez documentées tel que les seconds cancers et les maladies cardiovasculaires, ces pathologies constituent une question de santé majeure surtout qu'elles sont-elles mêmes liées aux maladies cardiovasculaires. Cependant aucune étude dans une cohorte suivie à très long terme n'a porté sur la relation entre la dose de rayonnements ionisants reçue aux reins durant la radiothérapie d'un cancer de l'enfant et le risque à long terme de la maladie rénale. Contexte des connaissances actuelles : Peu d'études ont évalué les facteurs de risque à long terme de la toxicité rénale après traitement d'un cancer dans l'enfance. Ces études ont été réalisées seulement dans des petits groupes de patients avec un suivi maximum de 10 ans 4, 6,7. Des études épidémiologiques ont mis en évidence le lien entre la dose de radiations délivrée au rein et l'apparition de certaines pathologies comme la néphropathie radique 8 et l'insuffisance rénale 9. Des effets aigus de la radiothérapie tels que la néphropathie ou la néphrite ont été observés chez certains patients après une période de latence de 3 à 12 mois et se sont manifestés par une hypertension artérielle, une protéinurie, une insuffisance rénale ou une anémie 10. La plupart des études de la néphropathie post irradiation ont été réalisées chez les enfants atteints de tumeur de Wilms'. Dans une cohorte d'enfants traités pour une tumeur de Wilms suivis 5 ans après une irradiation abdominale, 7% de ces enfants ont développé une l'hypertension artérielle 11. En général, ces études ont montré que le risque d'insuffisance rénale est plus élevé chez les enfants recevant des doses élevées de rayonnement 12,13 .Des doses inférieures à 18Gy sur le rein entier semblent rarement causer de graves séquelles rénales alors que des doses supérieures à 20 Gy sont associées significativement à une néphropathie 14. A ce jour, aucune étude n'a été rapporté dans la littérature sur la relation dose effet de la pathologie rénale et les radiations ionisantes d'une part et la chimiothérapie d'autres part. En ce qui concerne la chimiothérapie, le cis-platine a été rapporté pour induire une réduction durable du taux de DFG et une fuite rénale de magnésium associée dans certains cas à une hypocalcémie par atteinte tubulaire 15,16. La diminution de la filtration glomérulaire et le dysfonctionnement tubulaire dépendra de la durée d'administration du médicament 17. L'incidence des maladies rénales dues aux traitements anticancéreux n'est pas connue chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale. De plus les modalités des traitements (dialyse ou greffe) des patients ayant reçus auparavant de la chimiothérapie ou de la radiothérapie, ne sont pas encore assez documentées. En effet, l'amélioration de la survie à long terme des survivants de cancer a entrainé l'apparition de plusieurs maladies chroniques, ainsi le besoin et la nécessité des transplantations d'organes augmenteront de plus en plus. Deux études réalisées chez des survivants d'un cancer pédiatrique atteints d'une cardiomyopathie dilatée due au traitement par anthracycline a démontré que la greffe du cœur a amélioré significativement la survie à long terme de ces patients38 39. De plus, de nombreuses études ont montré que la transplantation rénale améliorait le pronostic, les fonctions cognitives, l'intégration sociale et la qualité de vie des patients atteints de maladies rénales chronique40. Chez les survivants de cancer l'insuffisance rénale chronique et le recours à la transplantation rénale ont été surtout étudiés chez les survivants de tumeurs de Wilms'. La greffe a significativement amélioré la survie et le pronostic de ces patients 41. Par ailleurs, les recommandations médicales sur l'intervalle minimal entre le diagnostic et traitement de cancer et la transplantation rénale sont nombreuses et différent encore par type et stades de cancer40. D'autre part, l'augmentation de la mortalité chez les patients avec insuffisance rénale modérée est attribuée à une grande prévalence de comorbidités associées telles que les maladies cardiaques, le diabète et l'hypertension artérielle. En effet, selon les données du registre du REIN en 2007, 59,4% des patients qui ont débuté leur premier traitement de dialyse avaient un nombre de comorbidités supérieur ou égal à 2 dont la majorité (70,6%) est des maladies cardiovasculaires42. D'un autre côté, les survivants de cancer sont souvent impactés par plusieurs maladies chroniques après un traitement de cancer tel que le diabète43 les maladies cardiovasculaires44 etc. Dans le laboratoire d'accueil Depuis 20 ans, l'équipe 3 UMR1018 a constitué une cohorte d'enfants (EURO2K) traités initialement entre 1942 et 1986. La cohorte F-CCSS est la continuité d'Euro2K, qui a déjà permis d'identifier des effets iatrogènes tant en terme de second cancers que de pathologies non-cancéreuses. La F-CCSS constituée de sujets traités avant l'an 2000 ayant survécu au moins deux ans après le traitement d'une tumeur solide diagnostiquée avant l'âge de 18 ans. Cette cohorte concerne à ce jour en termes de recrutement plus de 10000 patients, principalement traités dans 2 centres anti-cancéreux français (Institut Gustave Roussy, Villejuif et l'Institut Curie, Paris). Cette cohorte est, à ce jour, la seule pour laquelle des caractéristiques détaillées du traitement chimiothérapique et une estimation des doses de rayonnement ionisant sont déjà disponibles pour un 1/3 des patients et le seront à terme pour l'ensemble des sujets. Dans les cohortes américaines, anglaise et des pays nordiques, ces estimations n'ont été faites que pour une sélection de cas et de témoins. Par ailleurs, dans le cadre de la pathologie rénale en particulier tumorale secondaire, récemment, nous avons réalisé une étude de cohorte sur l'incidence de secondes tumeurs rénales après traitement d'un 1er cancer dans l'enfance. Bien que les cancers génito-urinaire ont été étudiés dans certaines grandes cohortes, à ce jour très peu d'études ont étudié le cancer du rein comme un problème spécifique après traitement d'un cancer pédiatrique. Cette étude a pu démontrer que même une dose de rayonnement ionisant modérée reçue au rein au cours du traitement d'un cancer pédiatrique augmente le risque de cancer rénal secondaire. Le cancer du rein est encore rarement observé comme seconds cancers après traitement d'un cancer pédiatrique parce que la plupart des survivants sont encore jeunes. Toutefois, compte tenu de l'augmentation constante depuis 1970 du nombre de survivants d'un cancer pédiatrique, l'incidence du cancer du rein chez ces patients est amenée à croître. Cette étude a été récemment publiée au journal of urology 36. Compte tenu de l'importance des pathologies rénales, notre équipe s'est donné tous les moyens d'identifier ces pathologies (via les questionnaires, causes de décès, données du SNIRAM et dossiers médicaux) et aussi la caractérisation de l'exposition avec des données détaillées de chimiothérapie et aussi une estimation de la dose de radiation reçue aux reins et aux autres organes. En plus dans le cadre d'une amélioration de l'estimation de dose de radiation du rein une étude permettant de de déterminer le paramètre anthropométrique ou clinique qui permet la meilleure modélisation du volume du rein des patients de radiothérapie a été réalisée comme celle déjà publiée sur le volume cardiaque 37. À partir des images TDM, nos collègues physiciens ont segmenté et calculé le volume rénal d'une population de 78 patients des deux sexes, d'âge compris entre 1 et 75 ans. Des études sur l'incertitude inter-opérateur et sur l'incertitude liée à l'épaisseur de coupe du scanner ont été effectuées pour la détermination du facteur de biais et la correction des volumes segmentés. Puis, une modélisation a été réalisée pour corréler ces volumes rénaux avec l'âge, la taille, le poids, la surface corporelle et l'indice de masse corporelle pour les deux sexes. Enfin, une comparaison entre le volume du rein de notre population d'étude et la population générale révèle l'existence de différences très significatives. Nos résultats permettent d'améliorer la modélisation du volume rénal, utile tant pour les fantômes anthropomorphiques employés en dosimétrie, que pour une meilleure prise en charge des patients de radiothérapie. À ce jour, les doses de rayonnement ionisant et les caractéristiques détaillées de la chimiothérapie sont déjà disponibles pour un 1 / 3 des patients et seront disponibles pour toute la cohorte dans le futur proche. Pour les cohortes américaines, anglaises et nordiques, ces estimations ont été effectuées uniquement pour des cas et des témoins sélectionnés. L'équipe de recherche dispose des moyens et de l'expertise nécessaires pour mener à bien ce projet sur les maladies rénales iatrogènes. Méthodologie : L'étude sera réalisée dans une cohorte de 7000 patients traités dans plusieurs centres anticancéreux en France avant l'année 2000 et ayant survécu 5 ans à un cancer de l'enfant. Le suivi des survivants de leu cancer d'enfance est effectué par l'obtention du statut vital et le cas échéant des causes de décès, la collecte de données auprès des participants (auto-questionnaires) et le recueil de données médicales enregistrées dans le SNIIR-AM (Système national d'information inter-régimes de l'Assurance maladie). Le projet de thèse débutera par l'identification des « cas » qui sont les patients identifiés comme étant malades rénaux selon les modes de suivi de la cohorte. Après toutes les maladies rénales identifiées dans la cohorte seront validées selon les critères reconnus à l'échelle européenne avec les médecins traitants et les médecins spécialistes de chaque patient et par la récupération des comptes rendus des analyses biologiques des consultations de suivi. Une analyse statistique dans l'ensemble de la cohorte sera conduite pour estimer : 1) L'incidence des maladies rénales chez les survivants de cancer infantiles en calculant les taux d'incidence 2) Le risque de développer une complication rénale en relation avec la dose d'irradiation reçue aux reins et la dose de chimiothérapie. Des méthodes statistiques d'analyse de survie avec risques compétitifs seront mises en œuvre. L'équipe se dispose aussi des d'outils permettant aux physiciens de calculer des doses de radiation après radiothérapie à l'échelle des organes ou à l'échelle tissulaire (i.e. du voxel) dans le corps entier du patient et notamment les doses de radiation absorbée par les reins. Par ailleurs, une étude d'incidence de maladies rénales dues aux traitements anticancéreux chez les patients en insuffisance rénale terminale sera réalisée au sein du registre national (REIN). En effet, une étude préliminaire au sein des données du registre a montré plus de 200 sujets ayant reçu un traitement par chimiothérapie auparavant. L'étude aura pour objectif d'évaluer l‘incidence et la prévalence de l'insuffisance rénale terminale traitée due à un traitement anticancéreux selon le sexe et l'âge en France et de comparer l'accès à la greffe et la survie de ces patients incidents à des patients incidents de même âge et de même sexe dont la maladie rénale initiale n'est pas due à un traitement anticancéreux en se basant sur les données du registre national REIN des traitements de suppléance rénale. Par ailleurs, il est prévu d'élargir l'étude à l'échelle européenne grâce à l'exploitation des données du registre de l'ERA-EDTA (European Renal Association – European Dialysis and Transplant Association), en incluant les pays qui disposent des codes correspondants de maladie rénale initiale.   Résultats attendus : Les résultats attendus de cette étude sont a) Evaluation de l‘incidence et la prévalence de l'insuffisance rénale terminale traitée due à un traitement anticancéreux, selon l'âge et le sexe, en France Identification du devenir thérapeutique des patients ayant reçu un traitement anticancéreux et faisant partie du registre REIN et notamment l'accès à la greffe. b) comparer l'accès à la greffe et la survie de ces patients incidents à des patients incidents de même âge et de même sexe dont la maladie rénale initiale n'est pas due à un traitement anticancéreux. c) Détermination des structures du système rénal à risque de dommage radio-induit à long terme. d) Identification des groupes de patients à très haut risque nécessitant un suivi spécifique et/ou une prévention des maladies rénales. e) Anticipation des effets des nouveaux traitements en particulier des nouvelles techniques de radiothérapie grâce aux résultats dose-effet. Les relations dose-effet sert aussi à l'adaptation des modalités de radiothérapie dans les futurs protocoles de traitement des enfants pour limiter au maximum ces séquelles dans l'avenir. Plan d'analyse et calendrier prévisionnel : 2016-2017 - Etude de l'incidence de la maladie rénale radio ou chimio induite dans le registre National REIN et le registre européen ERA – EDTA - Rédaction de l'article correspondant - Validation des maladies rénales auto-déclarées par les patients dans la cohorte FCCSS. 2017-2018 - Etude de l'incidence des maladies rénales après traitement d'un cancer dans l'enfance. - Rédaction de l'article correspondant - Etude de la relation dose-effet entre la dose de radiations reçue aux reins et le risque de développer une maladie rénale dans la cohorte FCCSS. - Rechercher le meilleur indicateur dosimétrique d'une maladie rénale après une irradiation dans l'enfance. - Rédaction de l'article correspondant 2018-2019 - Investiguer une meilleure prise en compte de la chimiothérapie dans la survenue d'une maladie rénale après traitement d'un cancer dans l'enfance (score de nephrotoxicité) - Rédaction de l'article correspondant - Rédaction du manuscrit de thèse Références bibliographiques 1. 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  • Titre traduit

    Long-term kidney conditions following childhood cancer treatment


  • Résumé

    COMPLEMENTS A JOINDRE AU DEPOT DU SUJET DE THESE INFORMATIONS COMPLEMENTAIRES AU PROJET (LE CAS ECHEANT) Titre : Complications rénales à long terme après traitement d'un cancer dans l'enfance DIRECTEUR DE THESE : Nadia HADDY Habilitation à diriger des recherches (ou assimilé) : non Courriel : Nadia.haddy@gustaveroussy.fr Tél : 01 42 11 56 01 CO-ENCADREMENT: Bénédicte STENGEL Habilitation à diriger des recherches (ou assimilé) : oui Titre (ou corps et grade) : DR2 Courriel : benedicte.stengel@inserm.fr Tél : 01 45 59 50 39 Introduction: The diagnostic and therapeutic progress of care of children diagnosed with childhood malignancies resulted in great amelioration of 5 year survival rates which reached 80% in Europe1. This engendered an increase in morbidity related to delayed iatrogenic pathologies secondary to the cancer treatment2-3. Renal diseases are considered one of the long term consequences of childhood cancer treatment which contributes to an increase of the long term mortality rates of childhood cancer survivors which are 4 to 7 times higher than the general population. Renal diseases constitute an element of poor prognosis and a major health issue for these patients. Kidney disease among survivors of paediatric cancer is a multifactorial disease associated with nephrotoxicity from radiation and chemotherapy notably Cisplatin, Carboplatin and Ifosfamide 4-5. Radiation-induced diseases are not yet well documented like secondary tumours and cardio-vascular disease, these pathologies constitute a major health problem especially that these disorders are related to cardio-vascular disease. However no study have been conducted in a long term cohort study about the relation between radiation doses received to the kidneys during radiotherapy for childhood cancer and the long risk of kidney disease. Context: Few studies have evaluate the long term risk factors of nephro-toxicity after pediatric cancer treatment. These studies were only conducted in small groups of patients with a maximum followup of 10 years 4, 6,7. Some other epidemiological studies have established a link between radiation dose received to the kidneys and several kidney diseases like Radiation-induced nephropathy (8) and renal failure (9). Acute effects of radiotherapy such as nephropathy and nephritis were observed among a number of patients after a latency period of 3 to 12 months with symptoms of hypertension, heavy proteinuria, renal failure or anaemia 10. Most studies of radiation-induced nephropathy only focused on children diagnosed with Wilms tumour followed up to 5 years after abdominal radiation, 7 of these patients developed arterial hypertension (11). In general, these studies showed that the risk of renal failure was higher among children who received high doses of radiation (12, 13). Doses less than 18Gy received to the the entire kidney seems to rarely cause serious renal sequellae, on the other hand doses greater than 20Gy are significantly associated with nephropathy 14. In a recent study conducted by Cohen and Robbins 10 a summary of the pathogenesis of radiation nephropathy and its treatment with angiotensin-converting enzyme inhibitors II or beta-blockers were suggested as soon as a micro-albuminuria is detected. To date no study in the literature have investigated a dose-effect relation of renal disease and exposure to radiation or chemotherapy. Furthermore the incidence of renal disease due to cancer treatment among patients diagnosed with end stage renal disease is unknown. Also the treatments modalities of renal disease (dialysis or kidney transplant...) of patients who received chemotherapy or radiation is not well documented. Methodology: The study will be conducted in a cohort of 7000 patients diagnosed with childhood cancer who were treated in multiple cancer facilities in France before the year 2000 and who have survived at least 5 years after their primary cancer diagnosis. The follow-up of these patients is conducted through the acquisition of the vital status of patients or causes of death, auto-questioners, and the collect of medical records from the database of the national French health insurance system (SNIIRAM). The study will also explore the data of the registry for end-stage renal disease in France (REIN): Renal epidemiology and information network which will provide knowledge about the incidence of end stage renal disease due to cancer treatment in France and the treatments modalities which will help study the access of cancer survivors to kidney transplant and also the long term survival rates for these patients. A preliminary study of the data of this register has found more than 200 patients diagnosed with end stage renal disease and who have received chemotherapy or radiation. The study of incidence will be adjusted to sex and age The study can be generalized to the European level by also exploring the European register for renal disease European Renal Association - European Dialysis and Transplant Association (ERA-EDTA). A statistical analysis of the cohort will be conducted to estimate: 1. The incidence of renal disease among survivors of childhood cancer by calculating incidence rates 2. The risk of developing a renal complication in relation with the dose of radiation to the kidneys and the dose/type of chemotherapy 3. For statistical analysis, survival analysis with competitive risk methods will be conducted.   Expected results: The expected results are : a) The incidence of end stage renal disease due to cancer treatment in France and in Europe by sex and age b) The survival rates of patients diagnosed with end stage renal disease due to cancer treatment and their access to kidney transplant c) The determination of anatomical structures of the renal system wich are at risk of long term radiation damage. d) The identification of patients groups at high risk for renal disease and who require a specific long term follow-up e) The anticipation of the effects of new cancer treatments in particular radiotherapy techniques using dose-effect relations which will also help in the adaptation of future radiation modalities and protocols limiting their long term after-effects. Planned timetable : 2016-2017 • Study of the incidence of renal disease due to radiation or chemotherapy in the registry for end-stage renal disease in France (REIN) • Drafting of the corresponding article • Validation of auto-declared renal disease in the FCCSS cohort 2017-2018 • Study of the incidence of renal disease following childhood cancer treatment • Study of dose-effect relation between the radiation doses received to the kidneys and the risk of developing a renal disease in the FCCSS cohort. • Research for the best dosimetric indicators for renal disease after radiation therapy for childhood cancer • Drafting of the corresponding article 2018-2019 • Establishing a nephrotoxicity score which will provide a better insight on how to account chemotherapy in the onset of renal disease after childhood cancer treatment • Drafting of the corresponding article • Drafting of the thesis manuscript Références bibliographiques 1. 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