Microstructure cellulaire cérébrale in vivo dans le trouble bipolaire par microscopie IRM de diffusion.

par Samuel Sarrazin

Projet de thèse en Neuroscience

Sous la direction de Josselin Houenou.

Thèses en préparation à Paris Est , dans le cadre de SVS - Sciences de la Vie et de la Santé , en partenariat avec Institut Mondor de Recherche Biomédicale (Créteil) (laboratoire) et de Eq 15 - Psychiatrie génétique (equipe de recherche) depuis le 01-11-2016 .


  • Résumé

    Contexte. Le trouble bipolaire est une maladie psychiatrique affectant 1% de la population et de pronostic sévère. Sa physiopathologie est mal connue mais il est à ce jour fortement supposé que des troubles de la connectivité cérébrale soient impliqués dans son mécanisme. En effet, en IRM de diffusion, des diminutions d'anisotropie fractionnelle sont retrouvées chez les patients bipolaires dès le début des troubles, dans la substance blanche, reflet d'une probable atteinte de l'intégrité de celle-ci. Toutefois, la mesure de l'anisotropie fractionnelle est aspécifique et ne permet pas de préciser l'origine à l'échelle cellulaire de ces différences. Des techniques d'IRM cérébrale récemment développées permettent aujourd'hui d'aborder l'architecture de la substance blanche à l'échelle cellulaire sur le cerveau entier (microscopie de diffusion et relaxométrie). Objectif. Notre objectif est de d'étudier les caractéristiques microscopiques des substances blanche et grise in-vivo de patients bipolaires et de les comparer à celles de témoins appariés, en IRM 3T, à l'aide de techniques innovantes de microscopie de diffusion cerveau-entier et de relaxométrie. Méthodes. 100 patients souffrant de trouble bipolaire I et 40 témoins, âgés de 18 à 65 ans seront inclus et cliniquement évalués au sein du pôle de psychiatrie du Groupe Hospitalier Mondor. Tous les sujets de l'étude passeront une IRM cérébrale à Neurospin (CEA, Saclay) avec une acquisition en relaxométrie T1 et T2, une séquence NODDI et ActiveAx (de calibration axonale) (1mm^3, 30 directions avec b=3000mm²/sec et 60 directions avec b=300 mm²/sec) pour une durée de 90 minutes. L'analyse des images comprendra une correction des artefacts, la reconstruction tractographique automatisée des faisceaux de substance blanche et l'évaluation des variables d'intérêt qui seront l'Orientation Dispersion Index, la fraction du volume intra-cellulaire (modèle NODDI), la Myelin Water Fraction, le diamètre et la densité axonale moyennes (modèle ActiveAx) obtenues grâce au logiciel Microscopist développé à NeuroSpin. Nous comparerons ces indices entre patients et contrôles afin de déterminer leurs différences en termes de microstructure pour les substances blanches et grises. Hypothèses. Notre hypothèse est que nous retrouverons une modification des indices de microscopie de diffusion de la substance grise et blanche chez les patients bipolaires en comparaison aux témoins : pour la substance blanche, soit à une réduction de la myélinisation (diminution de la MWF avec une densité axonale normale) soit à une réduction du nombre d'axones (diminution du diamètre axonal moyen ou de la densité axonale avec une WMF normale) soit à une perte de cohérence axonale (augmentation de la dispersion angulaire axonale (ODI) ; et pour la substance grise soit une diminution de la densité neuronale (diminution du volume intracellulaire) soit des troubles de la ramification dendritique (augmentation de l'ODI). Conclusion. Cette approche multimodale innovante pourrait permettre l'identification de nouveaux biomarqueurs du trouble bipolaire en imagerie, de mieux comprendre les mécanismes cellulaires impliqués dans sa physiopathologie et à plus long terme participer à un développement thérapeutique plus ciblé afin d'améliorer le pronostic sombre de cette maladie.

  • Titre traduit

    Brain cellular microstructure in vivo using diffusion MRI in bipolar disorder


  • Résumé

    Introduction. Bipolar disorder is a severe mental disorder affecting 1% of the population worldwide. A brain connectivity disorder is highly suspected of being involved in the pathophysiology of bipolar disorder. Studies using diffusion MRI have consistently revealed decreases of fractional anisotropy in patients thought to be associated with a decrased white matter integrity. However, fractional anisotropy is a non -specific index. Consequently, the cellular mechanisms underlying reductions of anisotropy in bipolar disorder remain unknown. Objective. We aim at using diffusion microscopy and magnetic resonance imaging relaxometry techniques to compare whole-brain grey and white matter microscopic characteristics between bipolar patients and controls in vivo. Methods. 100 patients with bipolar disorder and 40 healthy controls, aged from 18 to 65 years will be included and rigorously assessed at the Department of Psychiatry – FondaMental Centers of Expertise, University Hospital Mondor. All subjects will undergo a brain magnetic resonance imaging examination at the high field neuroimaging platform NeuroSpin (CEA, Saclay). The 3T MRI examination will include T1 and T2 relaxometry sequences (mcDESPOT) and diffusion sequences (1mm^3, 30 directions , b=3000mm²/s ; 60 directions with b=300 mm²/s). The data analysis will include a detection and correction of artifacts, a whole brain tractography and fiber recognition, the computation of the Orientation Dispersion Index and intra-cellular volume in each voxel, the estimation of the Myelin Water Fraction and the estimation of the mean axonal diameter. We will compare these indices to search for microstructural differences in grey and white matter between patients and controls. Hypothesis. We expect that bipolar patients will exhibit differences in MRI microscopy indices in comparison to controls. We expect to find either patterns reflecting dysmyelination, absolute axonal loss, decreased axonal diameter or decreased microstructural coherence. Conclusion. We believe that our multimodal approach could allow for the indentification of neuroimaging biomarkers of bipolar disorder, leading to a better comprehension of its pathophysiological mechanisms.