Le développement clinique des tcDNA pour la Dystrophie Musculaire de Duchenne

par Philippine Aupy

Projet de thèse en Physiologie, physiopathologie

Sous la direction de Aurélie Goyenvalle.

Thèses en préparation à Paris Saclay , dans le cadre de École doctorale Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 2015-....) , en partenariat avec ENDICAP - Handicap Neuromusculaire : Physiopathologie, Biothérapie et Pharmacologie appliquées (laboratoire) et de Université de Versailles-Saint-Quentin-en-Yvelines (établissement de préparation de la thèse) depuis le 01-12-2016 .


  • Résumé

    La Dystrophie Musculaire de Duchenne est une maladie génétique mortelle qui se traduit principalement par une dégénérescence de l'ensemble de la musculature squelettique et cardiaque. Elle est causée par des mutations dans le gène DMD qui pour la plupart perturbent le cadre de lecture, conduisant donc à l'absence de dystrophine musculaire fonctionnelle. Une des stratégies thérapeutiques les plus prometteuses vise à rétablir le cadre de lecture, pour donner naissance à une dystrophine légèrement plus courte mais tout de même fonctionnelle. Le potentiel de cette stratégie a été démontré dans des essais cliniques avec des oligonucléotides antisens (AONs), 2'OMethyl et Phosphorodiamidate Morpholino Oligomers. Néanmoins, ce type d'AON se heurte à certaines limitations ce qui diminue fortement leur bénéfice clinique. L'équipe a développé une nouvelle génération d'AONs : les tricycloDNA (tcDNA) qui possèdent de nouvelles propriétés uniques. Chez la souris mdx (modèle murin de DMD), il a été montré que ces AONs-tcDNA sont plus performants que leurs équivalents des générations précédentes. Ce projet doctoral vise à développer et valider le candidat tcDNA capable d'exclure l'exon 51 de la dystrophine humaine en vue de la réalisation d'essais cliniques. L'efficacité des meilleurs candidats sera étudiée et comparée in vitro et in vivo, et leur potentielle toxicité sera également évaluée, notamment au niveau rénal. En parallèle, de nouveaux analogues dérivés des tcDNA avec différentes modifications chimiques seront développés et évalués, en étroite collaboration avec une équipe de chimiste afin d'améliorer encore les propriétés de biodistribution des tcDNA.

  • Titre traduit

    Clinical development of tcDNA for Duchenne Muscular Dystrophy


  • Résumé

    Duchenne Muscular Dystrophy is a severe and lethal genetic disorder leading to global degeneration of skeletic and cardiac muscles. It is caused by various mutations in the DMD gene which mostly disrupt the open reading frame, leading to an absence of muscular dystrophin. One of the most promising therapeutic strategies aims to restore the reading frame to synthetize a functional protein. The proof of concept of this strategy has been demonstrated in clinical trials with antisense oligonucleotides (AONs). However, the current generation of AONs has some limitations which reduce their clinical effect. Our team has developed a new generation of antisense oligonucleotide: tricyclo DNA (tcDNA) which display unique properties. It has been shown that AONs-tcDNA are more efficient than their equivalent of previous generations in mdx mice. The aim of this doctoral project is to develop and validate (in vitro and in vivo) the tcDNA-AON able to skip the exon51 of human dystrophin for further clinical trials. The efficacy of the selected candidates will be measured and compared in vitro et in vivo, and their potential toxicity will also be evaluated, particularly in the kidneys. In parallel, new analogs of tcDNA, modified with various groups will be developed and evaluated in close collaboration with a team of chemists in order to improve tcDNA uptake properties.