Nouveaux outils moléculaires pour diagnostiquer la maladie d'Alzhamier et d'autres tauopathies

par Emilie Caroux

Projet de thèse en Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie

Sous la direction de Virginie Redeker.

Thèses en préparation à Paris Saclay , dans le cadre de Signalisations et Réseaux Intégratifs en Biologie , en partenariat avec Neuro-PSI - Institut des Neurosciences Paris Saclay (laboratoire) et de Université Paris-Sud (établissement de préparation de la thèse) depuis le 01-10-2016 .


  • Résumé

    Les maladies neurodégénératives appelées tauopathies, dont la maladie d'Alzheimer est la plus connue, sont caractérisées par la présence de dépôts intracellulaires insoluble d'agrégats de la protéine tau, une protéine qui s'associe aux microtubules et stabilise les neurones. Dans le cerveau humain adulte, il existe 6 isoformes de tau qui se distinguent notamment par le nombre de régions répétitives de liaison aux microtubules. Alors que les proportions des isoformes de tau 3R et 4R (avec respectivement 3 ou 4 régions répétitives) sont identiques dans un cerveau adulte normal, des modifications de ces proportions définissent des tauopathies distinctes. De récents résultats montrent que les agrégats de tau sont capables de passer de neurone en neurone, propageant ainsi la maladie dans le cerveau, et que l'existence de souches distinctes de tau capables de propager des conformations distinctes d'agrégats fibrillaires de tau serait associée à des tauopathies distinctes. Le projet de thèse a pour objectif d'identifier les déterminants moléculaires et conformationnels des agrégats fibrillaires de tau qui distinguent et définissent les différentes tauopathies. De nouveaux épitopes, ou marqueurs, conformationnels des agrégats de tau seront caractérisés par des approches de protéomique structurale et spectrométrie de masse. Ces nouveaux outils moléculaires devraient permettre de discriminer et diagnostiquer plus précisément et précocément les différentes tauopathies, dont la maladie d'Alzheimer.

  • Titre traduit

    New diagnostic tools to discriminate tauopathies


  • Résumé

    Intracellular deposits of fibrillar assemblies of microtubule-associated protein tau are the common hallmark of several neurodegenerative diseases collectively named “tauopathies”, including Alzheimer's disease (AD). Tauopathies are distinguished by the 3R and 4R tau isoform composition of intracellular fibrillar tau deposits and might be defined by distinct tau strains propagating distinct fibrillar conformations. The objective of the project will be to identify isoform-specific conformational and molecular epitopes of distinct tau assemblies that will be valuable tools to discriminate and diagnose distinct tauopathies. To reach these objectives, the six tau isoforms available in our lab will be assembled in vitro into fibrils as they are associated to distinct tauopathies. Using structural proteomic tools as limited proteolysis and mass spectrometry, we will identify isoform-specific peptide sequences reflecting specific conformational epitopes. These epitopes will be used to produce novel tau isoform-specific conformational antibodies. Quantification of the isoform-specific epitopes will be performed by both targeted mass spectrometry and immunodetection using within recombinant fibrils, brain deposits and cerebrospinal fluid from cohorts (coll with L. Buée Lab).