Etude d'une cible thérapeutique impliquée dans la virulence de bactéries pathogènes intracellulaires et extracellulaires et recherche d'inhibiteurs spécifiques.

par Malika Moussouni

Projet de thèse en Biologie Santé

Sous la direction de Anne Blanc-potard.

Thèses en préparation à Montpellier , dans le cadre de Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé , en partenariat avec DIMNP - Dynamique des Interactions Membranaires Normales et Pathologiques (laboratoire) et de Régulation post-traductionnelle et Pathogénie bactérienne (equipe de recherche) depuis le 10-10-2016 .


  • Résumé

    MgtC est un facteur de virulence remarquable, commun à plusieurs pathogènes bactériens intracellulaires et cette protéine constitue une cible intéressante pour le développement de molécules anti-bactériennes ayant des propriétés « anti-virulence ». MgtC, qui module l'activité de l'ATP synthase bactérienne, est important pour la capacité qu'ont certaines bactéries à survivre dans les macrophages. Jusqu'à présent, la plupart des études sur MgtC (fonction, régulation) ont été faites chez Salmonella typhimurium. Des études recentes chez les mycobactéries ainsi que chez le pathogène extracellulaire Pseudomonas aeruginosa, ont permis (i) de définir un nouveau rôle de MgtC au niveau du processus de phagocytose, (ii) de montrer que MgtC joue également un rôle dans la virulence du pathogène extracellulaire en contribuant à sa résistance à l ‘action bactéricide du macrophage. Des approches de microbiologie moléculaire et cellulaire permettront de définir les mécanismes impliqués et nous étudierons également la régulation de mgtC lorsque les bactéries sont dans la cellule hôte. L'identification d'un inhibiteur naturel de MgtC a déjà permis de valider l'intérêt de cibler MgtC pour réduire la virulence bactérienne en exprimant cet inhibiteur de façon endogène. Nous disposons maintenant d'un inhibiteur synthétique (peptide hydrophobe) qui sera testé sur différentes bactéries et dans différents modèles d'infection (macrophages, embryons de poisson-zèbre). Par ailleurs, nous rechercherons et testerons d'autres inhibiteurs qui pourront être identifiés en se basant sur un criblage in silico à partir de données structurales.

  • Titre traduit

    Study of the MgtC therapeutic target : Role in the virulence of intracellular and extracellular bacterial pathogens and search for specific inhibitors.


  • Résumé

    MgtC is a unique virulence factor that is common to several intracellular bacterial pathogens and is an interesting target for the development of anti-bacterial compounds with « anti-virulence » properties. MgtC is important for the bacterial adaptation to host cell and is required for bacterial survival within macrophages. The MgtC protein modulates the activity of bacterial ATP synthase and thus modulates ATP and protons levels. Until now, most of the studies relative to MgtC (function, regulation) have been carried out in Salmonella typhimurium. Recent studies in mycobacteria and in the extracellular pathogen Pseudomonas aeruginosa have shown (i) a new role for MgtC on the phagocytosis step, (ii) a role for MgtC in the virulence of an extracellular pathogen contributing to resistance to macrophage killing. These novel results will be further investigated using molecular and cellular microbiology approaches to decipher underlying mechanisms. We will also study mgtC regulation when bacteria resides within host cells. The identification of a natural inhibitor of MgtC allowed us to validate the interest of targeting MgtC to reduce bacterial virulence by expressing endogenously the inhibitor. We have now a synthetic inhibitor (hydrophobic peptide) that will be tested on different bacteria and using diverse infection models (macrophages, zebrafish embryos). In addition, we will search and test other inhibitors that could be identified based on in silico screening using structural data.