Cellules souches dérivées du muscle humain "MuStem" : propriétés immunomodulatrices et potentiel régénératif

Human muscle-derived stem cells "MuStem" : immunomodulatory properties and regenerative potential

• Auteur / Autrice : Marine Charrier
• Direction : Karl Rouger, Guillaume Lamirault
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie, médecine et santé
• Date : Soutenance le 26/11/2020
• Etablissement(s) : Nantes
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Nantes)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Physiopathologie Animale et bioThérapie du muscle et du système nerveux (PAnTher) (Nantes) - L'Unité de Recherche de l'Institut du Thorax (Nantes)
• Jury : Président / Présidente : Bénédicte Chazaud
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Marc Grégoire, Hélène Rouard, Audrey Varin
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Céline Gigant-Huselstein, Jean-Jacques Lataillade

Mots clés

Mots clés contrôlés

Allogreffes

Thérapeutique cellulaire

Myopathie primitive progressive

Mots clés libres

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Résumé

Les dystrophies musculaires (MD) sont un groupe de maladies qui restent sans traitement malgré des avancées récentes probantes en médecine régénérative. Si l’identification des cellules souches adultes (ASC) et de leur potentiel myogénique ont permis d’établir de nouvelles propositions thérapeutiques, les démonstrations de potentialités de réparation des candidats humains dans des contextes applicables en clinique sont cependant peu nombreuses. De plus, l’interaction des ASC avec le système immunitaire qui est un acteur clé de la physiopathologie des MD est peu renseignée. L’UMR a isolé dans le muscle une population d’ASC nommées MuStem et démontré l’efficacité de son administration locale et systémique en contexte allogénique dans un modèle canin de MD. Les cellules MuStem ont été récemment caractérisées chez l’Homme (hMuStem) et décrites pour leur contribution efficace à la formation de fibres après injection dans un muscle lésé de souris immunodéficiente. Mon travail de thèse a consisté à approfondir la caractérisation de la population hMuStem en terme de propriétés immunomodulatrices et de potentiel régénératif. In vitro, une modulation de la réponse immune par les cellules hMuStem a été montrée avec l’inhibition de la prolifération des lymphocytes T (LT), la suppression de la cytotoxicité des LT CD8+ et la genèse de cellules régulatrices. Par ailleurs, une participation à la régénération musculaire a été établie chez le primate non humain dans un contexte de transplantation locale cliniquement pertinent. Collectivement, ces résultats renseignent les modalités d’action des cellules MuStem et renforcent leur positionnement comme candidat pour le traitement des MD.

Muscular dystrophies (MD) are a group of disorders that today remain without effective treatment despite recent and conclusive advances in regenerative medicine. While the identification of adult stem cells (ASC) and their myogenic potential have led to new therapeutic proposals, there are however few demonstrations of the repair potential for human candidates in clinically applicable contexts. In addition, little is known about the interaction of ASC with the immune system,a key player in the pathophysiology of MD. The UMR has isolated a population of ASCs called MuStem in muscle and demonstrated the efficacy of its local and systemic administration in an allogeneic context in a canine model of MD. MuStem cells have recently been characterized in humans (hMuStem) and described for their effective contribution to fiber formation after injection into injured muscle of immunodeficient mice. The aim of my PhD was to further characterize population of hMuStem cells in terms of immunomodulatory properties and regenerative potential. In vitro, modulation of the immune response by hMuStem cells was demonstrated with inhibition of Tlymphocyte (TL) proliferation, suppression of CD8+ TL cytotoxicity and production of regulatory cells. In addition, participation in muscle regeneration has been established in the non-human primate in a clinically relevant local transplantation context. Collectively, these results highlight the modalities of action of MuStem cells and reinforce their positioning as a candidate for the treatment of MD.