Apport clinique des méta-analyses dans les cancers ORL localement avancés

par Benjamin Lacas

Projet de thèse en Santé publique - recherche clinique

Sous la direction de Jean Pierre Pignon et de Pierre Blanchard.

Thèses en préparation à Paris Saclay , dans le cadre de École doctorale Santé Publique (Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne ; 2015-...) , en partenariat avec Centre de recherche en Epidemiologie et Santé des Populations (laboratoire) , Oncostat (Méthodologie et épidémiologie clinique en oncologie moléculaire) (equipe de recherche) et de Université Paris-Sud (établissement de préparation de la thèse) depuis le 01-10-2016 .


  • Résumé

    L'une des méta-analyses sur données individuelles réalisée à Gustave Roussy s'intéresse au type de fractionnement de radiothérapie dans les cancers ORL localement avancés. Les résultats ont montré que le fractionnement modifié améliorait la survie globale, comparé au fractionnement conventionnel (Bourhis et al, Lancet 2006). La mise à jour de cette méta-analyse inclus 33 essais et 11 833 patients, avec une médiane de suivi de 7.7 ans. De nouvelles variables ont été recueillies mais pas encore analysées. La premier axe de la thèse consistera en l'analyse de cette mise à jour. Les critères de jugement seront la survie globale, la survie sans progression, la rechute locale, la rechute régionale, la rechute métastatique, la mortalité liée et non-liée au cancer. Des analyses en « subset » (sous-groupe d'essais) seront également réalisées pour étudier si certains groupes d'essais différent des autres. L'analyse en « subset » principale sera l'estimation de l'effet du fractionnement de la radiothérapie selon le type de fractionnement. Des analyses de sous-groupes s'intéresseront à l'effet du fractionnement de la radiothérapie en fonction de certaines sous-populations de patients. Le second axe consistera en la comparaison des toxicités entre le fractionnement standard et le fractionnement modifié, à l'aide d'un modèle à effet fixe et de l'estimateur de Peto pour l'Odd Ratio (Yusuf et al. Prog Cardiovasc Dis 1985). Le test de Cochrane et le I² seront utilisés pour estimer l'hétérogénéité entre les essais. En cas d'hétérogénéité non-explicable, un modèle à effet aléatoire et des risques relatifs (pour les toxicités suffisamment fréquentes) seront utilisés. Des facteurs pronostiques (âge, sexe, état général, localisation tumoral) de ces toxicités seront recherchés avec une régression logistique. Leurs effets prédictifs seront également étudiés. L'identification de facteurs pronostiques ou prédictifs de toxicité aura un impact sur la prise en charge des patients. Dans 5 essais (918 patients), une chirurgie a été réalisée et des variables post-opératoires (pTNM, etc) sont disponibles. Le troisième axe sera l'étude des effets pronostiques ou prédictifs de ces variables, à l'aide d'un modèle de Cox stratifié sur l'essai. La valeur prédictive sera estimée par l'ajout d'une interaction entre le facteur étudié et l'effet traitement au modèle qui inclura également les facteurs pronostiques (âge, sexe, état général, site tumoral). La proportionnalité des risques sera vérifiée (Wei Y et al. Stat Med 2015).

  • Titre traduit

    Meta-analyses to study new treatments' effects on patients' outcomes in locally advanced head and neck cancer


  • Résumé

    One of the individual patient data (IPD) meta-analysis performed at Gustave-Roussy compares radiotherapy fractionations in locally advanced head and neck cancer. Results showed that altered fractionation increased overall survival compared to standard fractionation (Bourhis et al, Lancet 2006). This meta-analysis' update includes 33 trials and 11 833 patients with a median follow-up of 7.7 years. New variables were collected but have not been analyzed yet. The first PhD's task will be to analyze this meta-analysis update. Endpoints will be overall survival, progression-free survival, local failure, nodal failure, distant failure, cancer and non-cancer mortality. Subset analyses will also be performed to study if some groups of trials are different from the others. The main subset analysis will be the estimation of the radiotherapy fractionation effect according to the type of altered fractionation. Subgroup analysis will study the radiotherapy fractionation effect according to sub-population. The second task will be to compare acute toxicities between altered and standard fractionations with a fixed effect model and Peto estimator for Odds Ratio (Yusuf et al. Prog Cardiovasc Dis 1985). Cochran test and I² will be used to estimate heterogeneity between trials. In case of unexplained heterogeneity, a random effect model and relative risk (for frequent toxicities) will be used. Prognostic factors (age, sex, performance status, tumor site) of those toxicities will be studied with logistic regressions. Their predictive effects will be estimated. The identification of prognostic or predictive factors of toxicities will have an impact on patient's care. In 5 trials (918 patients), surgery was performed and post-operative variables (pTNM, extra-capsular rupture, peri-neural invasion) are available. The third task will be to study prognostic and predictive effects of those variables, using Cox model stratified by trials. The predictive value will estimated with an interaction and prognostic factors (age, sex, performance status, tumor site) will also be included in the model. Hazard proportionality will be assessed (Wei Y et al. Stat Med 2015).